Programación personalizada de células madre humanas
Los resultados abren nuevas posibilidades en la investigación
Las células madre pluripotentes inducidas (CMPI) tienen el potencial de convertirse en una amplia variedad de tipos de células y tejidos. Sin embargo, las "recetas" para esta conversión son a menudo complicadas y difíciles de aplicar. Los investigadores del Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD) de la Universidad Técnica de Dresde, la Universidad de Harvard (EE.UU.) y la Universidad de Bonn han encontrado una forma de extraer sistemáticamente cientos de células diferentes de las iPS de forma rápida y fácil utilizando factores de transcripción. Los investigadores pueden utilizar esta fuente de factores de transcripción a través de la organización sin fines de lucro Addgene.
Tres líneas transgénicas de iPS, en cada una de las cuales se puede activar un factor de transcripción diferente, fueron mezcladas e inducidas para formar un tejido sintético en cuatro días. Las células vasculares están teñidas de amarillo, las células nerviosas de magenta y las células del tejido conectivo de azul.
© Jesus Eduardo Rojo Arias und Volker Busskamp
Los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas por el hombre (iPS), que fueron reprogramadas a partir de células de tejido conectivo en un estado cuasi-embrionario. En principio, las células iPS pueden utilizarse para obtener todo tipo de células diferenciadas, desde neuronas hasta células de vasos sanguíneos, adaptándose cada receta individualmente. "La mayoría de los protocolos de diferenciación son muy laboriosos y complicados. No es posible obtener diferentes tipos de células de iPS de forma simultánea y controlada en un solo cultivo", explica el Prof. Dr. Volker Busskamp, que trabaja en la Clínica Oftalmológica y en el Cluster de Excelencia ImmunoSensation2 de la Universidad de Bonn el Cluster de Excelencia Física de la Vida (PoL) y en el CRTD de la TU Dresden.
Junto con un equipo de la Universidad de Harvard, la Universidad de Dresde y la Universidad de Bonn, se propuso sustituir los complicados procedimientos por simples "recetas". Utilizando un proceso de selección a gran escala, los investigadores encontraron un total de 290 proteínas de unión al ADN que reprograman rápida y eficientemente las células madre en células diana. Los investigadores pudieron demostrar que un solo factor de transcripción es suficiente en cada caso para obtener neuronas, tejido conectivo, vasos sanguíneos y células gliales diferenciadas a partir de las células madre en un plazo de cuatro días. Estas últimas cubren las neuronas como "aislantes".
Un conmutador genético para la diferenciación de las células madre
Utilizando procedimientos automatizados, los investigadores introdujeron en el genoma de las células madre la secuencia de ADN para el respectivo factor de transcripción y otros elementos de control. Los factores de transcripción pudieron ser activados añadiendo una pequeña molécula, haciendo que algunas de las células madre transgénicas se convirtieran en células diferenciadas. Entonces fue posible distinguir y clasificar automáticamente las células madre y las células diferenciadas utilizando marcadores celulares. Posteriormente, los investigadores investigaron qué cantidad de un determinado factor de transcripción estaba presente en las células diferenciadas en comparación con las células madre. "Cuanto mayor es la diferencia, más importante parece ser el respectivo factor de transcripción para la conversión de iPS en células diferenciadas", explica Busskamp.
El equipo utilizó este método para probar un total de 1732 posibles factores de transcripción en tres líneas de células madre diferentes. Los investigadores encontraron un efecto para 290 factores de transcripción diferentes que causaron que el iPS se convirtiera en células diferenciadas. Esto es un nuevo territorio, porque esta propiedad de la programación del iPS de 241 de los factores de transcripción descubiertos era previamente desconocida. Utilizando el ejemplo de las neuronas, el tejido conectivo, los vasos sanguíneos y las células gliales, los investigadores realizaron varias pruebas para demostrar que las células convertidas son muy similares a las células del cuerpo humano en su capacidad funcional.
Los resultados abren nuevas posibilidades en la investigación
"La ventaja de los factores de transcripción identificados es que son capaces de convertir el SPI en células del cuerpo de manera particularmente rápida y fácil, y que también pueden utilizarse potencialmente para formar tejidos más complejos", dice Busskamp. Lo que llevó semanas o incluso meses ahora sucede en cuestión de días. En lugar de protocolos costosos y que requieren mucho tiempo, un solo factor de transcripción es suficiente para los aciertos identificados en el cribado masivo.
"Estos resultados abren nuevas posibilidades", dice el Prof. Dr. George M. Church de la Universidad de Harvard. "La variedad, simplicidad y rapidez de la programación de células madre utilizando factores de transcripción hace posible la investigación con células madre a gran escala. En todo el mundo, otros 50 grupos ya están trabajando con nuestras líneas de células madre programables y con la biblioteca de factores de transcripción". Los dos autores principales, Alex H.M. Ng y Parastoo Khoshaklagh, de la Universidad de Harvard, han fundado en Cambridge (Estados Unidos) la nueva empresa GC Therapeutics, que proporciona células madre programables con factores de transcripción personalizados e integrados.
"La cooperación entre las diferentes instituciones de investigación fue muy exitosa, porque las diferentes disciplinas se complementaron y se interrelacionaron muy bien entre sí", dice Busskamp. Los investigadores de todo el mundo pueden ahora utilizar el recurso de factores de transcripción que está disponible en la organización sin fines de lucro Addgene.
Particularmente como experto en enfermedades degenerativas de la retina, Busskamp ve un gran potencial para la tecnología de células madre en la oftalmología. "Para las enfermedades en las que la retina se degenera, como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), existe la esperanza de que en algún momento sea posible reemplazar los fotorreceptores afectados con la ayuda de la conversión iPS", dice Busskamp. "Mi equipo está trabajando para lograr este objetivo".
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Publicación original
Alex H.M. Ng, Parastoo Khoshakhlagh, Jesus Eduardo Rojo Arias, Giovanni Pasquini, Kai Wang, Anka Swiersy, Seth L. Shipman, Evan Appleton, Kiavash Kiaee, Richie E. Kohman, Andyna Vernet, Matthew Dysart, Kathleen Leeper, Wren Saylor, Jeremy Huang, Amanda Graveline, Jussi Taipale, David E. Hill, Marc Vidal, Juan M. Melero-Martin, Volker Busskamp, George M. Church; "A comprehensive library of human transcription factors for cell fate engineering"; Nature Biotech; 2020
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