El perfil proteómico revela el potencial de innovación de los nuevos antibióticos
El equipo de investigación se propone utilizar la proteómica para acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos
La lucha contra las infecciones bacterianas, especialmente las causadas por patógenos resistentes, está en pleno apogeo con la búsqueda de nuevos agentes antibióticos. El objetivo es identificar las sustancias que atacan a los patógenos de una manera realmente novedosa. El equipo del Centro para la Investigación de Antibióticos Basada en Sistemas (Cesar) de la Ruhr-Universität Bochum (RUB) ha descrito en dos publicaciones cómo evaluar si un nuevo antibiótico tiene un nuevo mecanismo de acción. Analizaron el proteoma, es decir, la totalidad de todas las proteínas presentes en la bacteria, para aprender cómo la célula reacciona al estrés. El equipo publicó sus hallazgos en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy publicada como artículo aceptado el 12 de octubre de 2020. En otro artículo de la revista Proteomics accesible en línea como vista temprana desde el 19 de septiembre de 2020, el equipo evaluó la aplicabilidad de un método para determinar el objetivo molecular de los antibióticos.
La Dra. Sina Schäkermann es la autora principal de uno de los dos informes publicados sobre la búsqueda de nuevas sustancias antibióticas activas a partir de los proteomas.
© RUB, Marquard
Cómo reacciona una bacteria a casi 100 sustancias
Los investigadores, incluyendo a muchos estudiantes de RUB, durante muchos años han estado estudiando los cambios en el proteoma del organismo modelo Bacillus subtilis después de la exposición a varias drogas. "El estudio actual es una compilación de las respuestas a casi 100 sustancias", explica la profesora Julia Bandow, catedrática de microbiología aplicada y directora de Cesar.
La respuesta de la bacteria al tratamiento con antibióticos refleja el estrés fisiológico, por así decirlo: por ejemplo, si el antibiótico causa una interrupción de la vía de biosíntesis de los ácidos grasos, las enzimas de esa vía se elevan. "Dado que se comprende bastante bien cómo se adapta el Bacillus subtilis a las condiciones cambiantes y cómo reacciona la bacteria a los diferentes factores de estrés, a menudo podemos utilizar la respuesta proteómica para sacar conclusiones sobre qué proceso de la célula se ve perjudicado por un nuevo antibiótico", Julia Bandow explica el enfoque de la comparación de respuestas proteómicas, CoPR para abreviar.
Mecanismo de acción similar o nuevo
Esto proporciona una base para determinar si una nueva y prometedora sustancia antibiótica tiene un efecto similar a las ya conocidas o si, en efecto, tiene un nuevo mecanismo de acción. "Siempre nos alegra ver una nueva respuesta del proteoma, porque esto indica que la sustancia actúa de manera diferente a los antibióticos previamente probados", explica el investigador. En ese caso, dice, el proteoma se analiza entonces con gran detalle para construir hipótesis sobre la causa de la respuesta y, por lo tanto, el mecanismo de acción.
Como ejemplos, los investigadores examinaron más de cerca el salvarsan, el primer antibiótico utilizado en los seres humanos, el antibiótico antirreumático auranofina, una nueva tetraciclina atípica, y la nueva clase de inhibidores de la translación.
¿Qué proteína es el objetivo?
Para los nuevos antibióticos con mecanismos de acción innovadores, el siguiente paso esencial es dilucidar el objetivo molecular directo en la célula bacteriana. Para ello, el segundo estudio exploró la aplicabilidad de una técnica de identificación de objetivos desarrollada en el grupo de Andrew Emili (Universidad de Boston) a la investigación de antibióticos. Se basa en la coelución cromatográfica del ingrediente activo y la proteína objetivo. Los investigadores incubaron las proteínas de las células bacterianas con el antibiótico permitiendo que se uniera a su objetivo. En el siguiente paso, las proteínas fueron separadas por cromatografía. Cuando el ingrediente activo se une firmemente a la proteína objetivo, viaja con ella durante el proceso de separación.
El equipo de investigación utilizó entonces la espectrometría de masas para buscar el antibiótico. Además del antibiótico fijado como objetivo, también se puede encontrar un exceso de antibiótico libre. "Cuando el principio activo se somete a la misma separación cromatográfica sin proteínas, es posible determinar cuál de las fracciones contiene el principio activo libre. Las otras fracciones son entonces las que contienen la proteína objetivo", dice Julia Bandow.
En su estudio, el equipo de César no sólo confirmó el sitio de acción de un antibiótico ampliamente estudiado, sino que también aclaró que esta técnica puede utilizarse para detectar muchos objetivos potenciales de antibióticos. "Esto confirma el potencial de este método para identificar nuevos objetivos", concluye Bandow.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Christoph H. R. Senges, Jennifer J. Stepanek et al.; "Comparison of proteomic responses as global approach to antibiotic mechanism of action elucidation"; Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2020.
Sina Schäkermann, Dominik Wüllner, Abdulkadir Yayci, Andrew Emili, Julia Elisabeth Bandow; "Applicability of chromatographic co-elution for antibiotic target identification"; Proteomics; 2020.
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