Una nueva clase de inhibidores altamente eficaces protege contra la neurodegeneración
Los neurobiólogos descifran el mecanismo central de los procesos degenerativos en los cerebros de los modelos de ratones y desarrollan un nuevo principio para los agentes terapéuticos
Los neurobiólogos de la Universidad de Heidelberg han descubierto cómo un receptor especial en las uniones neuronales que normalmente activa un programa genético protector puede conducir a la muerte de las células nerviosas cuando se encuentran fuera de las sinapsis. Sus hallazgos fundamentales sobre los procesos neurodegenerativos llevaron simultáneamente a los investigadores del Centro Interdisciplinario de Neurociencias (IZN) a un principio completamente nuevo para los agentes terapéuticos. En sus experimentos con modelos de ratones, descubrieron una nueva clase de inhibidores altamente efectivos para proteger las células nerviosas. Como señala el Prof. Dr. Hilmar Bading, esta novedosa clase de fármacos abre -por primera vez- perspectivas para combatir enfermedades del sistema nervioso que actualmente son intratables.
Interacción del compuesto inhibidor de interfase 8 dentro de la bolsa de unión de la superficie de contacto de la proteína.
Hilmar Bading
La investigación del Prof. Bading y su equipo se centra en el llamado receptor NMDA. Este receptor es una proteína del canal de iones que es activada por un mensajero bioquímico: el neurotransmisor glutamato. Permite que el calcio fluya hacia la célula. La señal de calcio pone en marcha los procesos de plasticidad en la sinapsis, pero también se propaga al núcleo de la célula, donde activa un programa genético protector. Los receptores de NMDA activados por el glutamato, situados en las uniones de las células nerviosas, tienen una función clave en el cerebro, contribuyendo a los procesos de aprendizaje y memoria, así como a la neuroprotección. Pero los mismos receptores también se encuentran fuera de las sinapsis. Estos receptores NMDA extrasinápticos suponen una amenaza porque su activación puede llevar a la muerte celular. Normalmente, sin embargo, los sistemas eficientes de captación celular de glutamato se aseguran de que estos receptores no se activen y las células nerviosas permanezcan intactas.
Esta situación puede cambiar drásticamente en presencia de una enfermedad. Si, por ejemplo, algunas partes del cerebro no reciben suficiente oxígeno después de un accidente cerebrovascular, las interrupciones en la circulación anulan los sistemas de captación del glutamato. El nivel de glutamato fuera de las sinapsis aumenta, activando así los receptores NMDA extrasinápticos. El resultado es el daño de las células nerviosas y la muerte acompañada de restricciones en la función cerebral. El aumento de los niveles de glutamato fuera de las sinapsis se produce no sólo durante los trastornos circulatorios del cerebro. "Las pruebas sugieren que las propiedades tóxicas de los receptores NMDA extrasinápticos desempeñan un papel central en una serie de enfermedades neurodegenerativas", explica el Prof. Bading. Según el científico, esto se aplica, en particular, a la enfermedad de Alzheimer y a la Esclerosis Lateral Amiotrófica, con su consiguiente debilidad y desgaste muscular, así como a la degeneración de la retina, y posiblemente incluso a los daños cerebrales después de infecciones con virus o parásitos.
Mientras que los receptores de NMDA activados por el glutamato dentro de las uniones neuronales ayudan a construir un escudo protector, las sinapsis externas se transforman de Dr Jekyll en Mr Hyde. "Entender por qué los receptores NMDA extrasinápticos conducen a la muerte de las células nerviosas es la clave para desarrollar terapias neuroprotectoras", continúa el Prof. Bading. Ahí es precisamente donde los investigadores de Heidelberg están centrando sus esfuerzos. En sus experimentos en modelos de ratón, fueron capaces de demostrar que los receptores NMDA encontrados fuera de las sinapsis forman un tipo de "complejo de muerte" con otra proteína del canal de iones. Esta proteína, llamada TRPM4, tiene una variedad de funciones en el cuerpo, con papeles en el sistema cardiovascular y en las respuestas inmunológicas. Según los últimos hallazgos de Hilmar Bading y su equipo de investigadores, la TRPM4 confiere propiedades tóxicas a los receptores NMDA extrasinápticos.
Utilizando métodos bioquímicos moleculares y proteínicos, los científicos identificaron las superficies de contacto de las dos proteínas que interactúan. Con este conocimiento, utilizaron una búsqueda basada en la estructura para identificar las sustancias que podrían interrumpir este mismo vínculo, desmantelando e inactivando así el "complejo de la muerte". Esta nueva clase de inhibidores - que los investigadores de Heidelberg llaman "inhibidores de interfase" porque interrumpen el enlace formado en las superficies de contacto entre los receptores NMDA extrasinápticos y el TRPM4 - demostraron ser protectores extremadamente eficaces de las células nerviosas. "Estamos trabajando con un principio completamente nuevo para los agentes terapéuticos aquí. Los inhibidores de interfaz nos dan una herramienta que puede eliminar selectivamente las propiedades tóxicas de los receptores NMDA extrasinápticos", explica el Prof. Bading.
El Prof. Bading y su equipo ya fueron capaces de demostrar la eficacia de los nuevos inhibidores en modelos de ratones con derrame cerebral o degeneración de la retina. Según el investigador de Heidelberg, hay buenas razones para esperar que tales inhibidores de la interfase - administrados por vía oral como neuroprotectores de amplio espectro - ofrezcan opciones de tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas actualmente intratables. "Sin embargo, su posible aprobación como fármacos de uso humano llevará varios años más, ya que las nuevas sustancias deben pasar primero con éxito por una serie de fases de pruebas preclínicas y clínicas".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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