Formación de ADN de cuádruple hélice rastreado en células humanas vivas por primera vez
La biología del ADN debe ser repensada
La formación de ADN de cuatro cadenas ha sido rastreada en células humanas vivas, permitiendo a los científicos ver cómo funciona, y su posible papel en el cáncer.
Ilustración de la formación de ADN de cuádruple hélice (verde)
Ella Maru Studio
El ADN suele formar la clásica forma de doble hélice descubierta en 1953 - dos hebras enrolladas una alrededor de la otra. Varias otras estructuras se han formado en tubos de ensayo, pero esto no significa necesariamente que se formen dentro de las células vivas.
Las estructuras de cuádruple hélice, llamadas cuadrúpedos G de ADN (G4), han sido detectadas previamente en las células. Sin embargo, la técnica utilizada requería matar las células o utilizar altas concentraciones de sondas químicas para visualizar la formación de G4, por lo que su presencia real dentro de las células vivas en condiciones normales no ha sido rastreada, hasta ahora.
Un equipo de investigación de la Universidad de Cambridge, el Imperial College de Londres y la Universidad de Leeds han inventado un marcador fluorescente que es capaz de adherirse a los G4 en las células humanas vivas, permitiéndoles ver por primera vez cómo se forma la estructura y qué papel juega en las células.
Repensando la biología del ADN
Uno de los investigadores principales, el Dr. Marco Di Antonio, que comenzó el trabajo en la Universidad de Cambridge en el laboratorio del Profesor Sir Shankar Balasubramanian y que ahora dirige un equipo de investigación en el Departamento de Química de Imperial, dijo: "Por primera vez, hemos podido probar que el ADN de la cuádruple hélice existe en nuestras células como una estructura estable creada por procesos celulares normales. Esto nos obliga a repensar la biología del ADN. Es una nueva área de la biología fundamental, y podría abrir nuevas vías en el diagnóstico y la terapia de enfermedades como el cáncer.
"Ahora podemos rastrear los G4 en tiempo real en las células podemos preguntar directamente cuál es su papel biológico. Sabemos que parece ser más prevalente en las células cancerosas y ahora podemos investigar qué papel está jugando y potencialmente cómo bloquearlo, potencialmente diseñando nuevas terapias."
El equipo cree que los G4 se forman en el ADN para mantenerlo abierto temporalmente y facilitar procesos como la transcripción, donde se leen las instrucciones del ADN y se fabrican las proteínas. Esta es una forma de "expresión genética", donde parte del código genético del ADN se activa.
Los G4 parecen estar asociados más a menudo con los genes implicados en el cáncer, y se detectan en mayor número dentro de las células cancerosas. Con la capacidad de visualizar un solo G4 a la vez, el equipo dice que podrían rastrear su papel dentro de genes específicos y cómo estos se expresan en el cáncer. Este conocimiento fundamental podría revelar nuevos objetivos para los medicamentos que interrumpen el proceso.
La formación natural
El gran avance del equipo en ser capaz de visualizar los G4 individuales vino con un replanteamiento de los mecanismos que se utilizan normalmente para sondear el funcionamiento de las células. Anteriormente, el equipo había usado anticuerpos y moléculas que podían encontrar y adherirse a los G4, pero estos necesitaban concentraciones muy altas de la molécula "sonda". Esto significaba que las moléculas de la sonda podrían estar interrumpiendo el ADN y causando que formen G4, en lugar de detectar que se están formando naturalmente.
El Dr. Aleks Ponjavic, ahora un académico de las Escuelas de Física y Astronomía y Ciencia de la Alimentación y Nutrición de la Universidad de Leeds, dirigió conjuntamente la investigación en el laboratorio del Profesor Sir David Klenerman y desarrolló el método de visualización del nuevo marcador fluorescente con microscopio.
Dijo: "Los científicos necesitan sondas especiales para ver las moléculas dentro de las células vivas, sin embargo, estas sondas a veces pueden interactuar con el objeto que estamos tratando de ver. Utilizando la microscopía de una sola molécula, podemos observar las sondas a concentraciones 1000 veces más bajas que las utilizadas anteriormente. En este caso nuestra sonda se une al G4 durante sólo milisegundos sin afectar su estabilidad, lo que nos permite estudiar el comportamiento del G4 en su entorno natural sin influencias externas".
Para la nueva sonda, el equipo utilizó una molécula fluorescente muy "brillante" en pequeñas cantidades que fue diseñada para adherirse a los G4 muy fácilmente. Las pequeñas cantidades significaban que no podían esperar visualizar cada G4 en una célula, sino que podían identificar y rastrear cada G4, permitiéndoles entender su papel biológico fundamental sin perturbar su prevalencia y estabilidad general en la célula.
El equipo fue capaz de mostrar que los G4 parecen formarse y disiparse muy rápidamente, sugiriendo que sólo se forman para realizar una cierta función, y que potencialmente si duran demasiado tiempo podrían ser tóxicos para los procesos celulares normales.
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