La enzima hiperactiva causa hipertensión hereditaria
Esperanza de nuevos y más efectivos enfoques terapéuticos para la hipertensión
Después de más de 40 años, varios equipos del MDC y del ECRC han hecho un gran descubrimiento con la ayuda de dos modelos animales: han probado que un gen alterado que codifica la enzima PDE3A causa una forma hereditaria de hipertensión. Esto podría conducir a nuevos conceptos para el tratamiento de la hipertensión.
Las imágenes de micro-TC de las patas delanteras izquierdas muestran que, en comparación con una rata salvaje (izquierda), los huesos metacarpianos de las ratas con un gen PDE3A mutado (derecha) se acortan.
Dr. H. Napieczynska, Heuser Lab, MDC
Una familia turca de una aldea cercana al Mar Negro atrajo por primera vez la atención de los investigadores médicos a principios del decenio de 1970. Un médico descubrió que muchos miembros de esta gran familia tenían dedos inusualmente cortos y una presión sanguínea astronómicamente alta, a veces el doble de la de las personas sanas. Los afectados mueren alrededor de los 50 años, generalmente debido a un derrame cerebral.
Unos veinte años más tarde, un grupo de investigadores del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC), dirigido por el profesor Friedrich Luft y la Dra. Sylvia Bähring, comenzó a estudiar este misterioso fenómeno. No resultó ser una tarea fácil. Hasta mayo de 2015 los investigadores no pudieron informar en la revista Nature Genetics que habían encontrado un gen alterado en todos los pacientes afectados por el síndrome de hipertensión y braquidactilia (HTNB), es decir, hipertensión arterial y dígitos anormalmente cortos. El trastorno genético también se conoce como síndrome de Bilginturan, en honor a su descubridor turco.
La composición genética codifica una enzima llamada fosfodiesterasa 3A, o PDE3A para abreviar, que regula tanto la presión arterial como el crecimiento de los huesos. La mutación genética que Luft y su equipo descubrieron hace que la enzima sea más activa de lo normal.
Los investigadores proporcionan las pruebas que faltan
Sin embargo, hasta ahora no ha habido pruebas que demuestren definitivamente que la PDE3A mutada cause el síndrome de Bilginturan, que desde entonces se ha descubierto en otras familias de todo el mundo. Un grupo internacional de 40 investigadores de Berlín, Bochum, Limburgo, Toronto (Canadá) y Auckland (Nueva Zelanda) ha suministrado esta evidencia en la revista Circulation. Participaron en el estudio grupos de investigación del MDC y de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, incluyendo equipos dirigidos por los profesores Luft, Michael Bader, Maik Gollasch y Dominik N. Müller, así como el Dr. Arndt Heuser y la Dra. Sofia Forslund. El último autor del artículo es el Dr. Enno Klußmann, jefe del Laboratorio de Señalización Anclada del MDC.
"Trabajamos principalmente con dos modelos animales", informa el Dr. Lajos Markó, co-autor del artículo junto con Maria Ercu. Uno de los modelos consistía en ratones modificados genéticamente en los que la enzima humana PDE3A en las células del músculo liso de las paredes de los vasos era hiperactiva debido a la alteración del gen. "Estos animales mostraron una presión sanguínea extremadamente alta en comparación con los animales de control", dice Markó.
Las ratas genéticamente modificadas recapitulan el desorden genético
Pero lo que resultó más interesante para los científicos fue un modelo de rata creado por el Laboratorio Bader usando la tecnología CRISPR-Cas9. Con la ayuda de la herramienta de edición genética, el equipo había alterado nueve pares de bases en una región del gen PDE3A que está mutado en el síndrome, un llamado punto caliente de la mutación. La enzima resultante difirió de las variantes normales con respecto a tres aminoácidos. "Y al igual que en los pacientes, este pequeño cambio aumentó la actividad de la enzima", dice Ercu.
"Las ratas se parecían a los pacientes humanos en un grado verdaderamente extraordinario", añade Ercu. "No sólo sufrían de alta presión sanguínea, sino que los dedos de sus patas delanteras se acortaron significativamente - similar a los dedos de las personas con el síndrome". Y usando tomografía micro computarizada, los investigadores descubrieron un lazo prominente en los vasos cerebrales de las ratas que también se encuentra en las personas con el síndrome. "Nuestro modelo de rata proporciona, en mi opinión, una prueba definitiva de que el síndrome es causado por una mutación en el gen PDE3A", dice Klußmann.
El objetivo es tratar la hipertensión de manera más eficaz
Los investigadores incluso han desarrollado un enfoque para tratar esta forma hereditaria de presión arterial alta. "Existe un medicamento llamado riociguat que ya está aprobado como terapéutico para la hipertensión pulmonar", dice Klußmann. Sabemos, dice, que activa una enzima que produce una molécula de señalización, que a su vez amortigua una PDE3A hiperactiva. "La presión sanguínea de las ratas a las que les administramos un derivado del riociguat bajó a un nivel normal", informa Klußmann. Ya hay otros inhibidores de PDE3A en el mercado, según él, pero no son adecuados para una terapia a largo plazo debido a sus efectos secundarios.
Klußmann quiere ahora observar más de cerca cómo la PDE3A mutada interactúa con otras moléculas de proteínas. Una interacción más fuerte con ciertas proteínas adaptadoras, dice, podría causar que las células de las paredes de los vasos se repliquen a una mayor velocidad.
De hecho, Klußmann tiene un gran objetivo en la mira: "Al aprender más sobre los efectos de las interacciones de la PDE3A con otras proteínas y entender cómo están involucradas en la regulación de la presión arterial, esperamos encontrar nuevos y más eficaces enfoques terapéuticos para una de las enfermedades más extendidas de todas, la hipertensión".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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