Nueva indicación de un vínculo entre el Alzheimer y la diabetes
El modelo 3D de alta resolución muestra una gran similitud en la estructura de las fibrillas
Las agrupaciones patológicas de proteínas son características de una serie de enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la diabetes de tipo 2. Los científicos del Forschungszentrum Jülich, la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y la Universidad de Maastricht han utilizado ahora la microscopía crioelectrónica para obtener por primera vez una imagen nítida de cómo las moléculas individuales están dispuestas en cadenas de proteínas, que constituyen los depósitos típicos de la diabetes. La estructura de las fibrillas es muy similar a la de las fibrillas de Alzheimer. Estos hallazgos están en línea con otros puntos en común que los investigadores han descubierto en los últimos años.
Corte transversal del modelo 3D de los protofilamentos de las fibrillas amiloides de IAPP y Aβ La superposición de las moléculas individuales de IAPP y Aβ revela la similitud de los pliegues en forma de S.
Gunnar Schröder
Hace unos 120 años, el doctor estadounidense Eugene Lindsay Opie descubrió depósitos inusuales de proteínas en el páncreas de pacientes con diabetes de tipo 2 que eran similares a los encontrados en el cerebro para muchas enfermedades neurodegenerativas. La diabetes de tipo 2 es una de las enfermedades más extendidas, anteriormente conocida como diabetes de inicio en la edad adulta. Los depósitos, conocidos como islote amiloide, comprenden diminutos hilos de proteína conocidos como fibrillas. En el caso de la diabetes, consisten en la hormona peptídica IAPP. En el páncreas, contribuyen a la muerte y a la disfunción de las células beta que son responsables de producir insulina. La hormona juega un papel importante en la reducción de los niveles de azúcar en la sangre.
"Estas fibrillas amiloides han sido intensamente investigadas durante muchos años. Sin embargo, durante mucho tiempo, sólo fue posible utilizar estructuras de muy baja resolución", explica Gunnar Schröder del Forschungszentrum Jülich y de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf. En 2017, junto con sus socios y colegas, Schröder presentó uno de los primeros modelos 3D a nivel atómico de una fibrila de este tipo: en este caso una fibrila de Alzheimer compuesta por un péptido beta amiloide (Abeta).
"Por primera vez, hemos logrado una reconstrucción en 3D de una fibrila IAPP típica de la diabetes en una resolución comparable", dice Schröder. La resolución alcanzada por el equipo de 4 angstroms, correspondiente a 0,4 nanómetros, está dentro de la magnitud de los radios atómicos y las longitudes de enlace atómico. Además de otros detalles, la disposición precisa de las moléculas en las fibrillas se hace así visible por primera vez. El modelo muestra cómo las moléculas individuales de la IAPP se apilan unas sobre otras para formar fibras con una sección transversal en forma de S. La estructura es similar a la del pliegue en forma de S de las fibrillas de Abeta que son típicas del Alzheimer.
"Esta similitud es interesante. Hay una correlación epidemiológica entre el Alzheimer y la diabetes: Los pacientes de Alzheimer tienen un mayor riesgo de contraer diabetes y viceversa", explica Wolfgang Hoyer, que también investiga en la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y en el Forschungszentrum Jülich. También hay otras correlaciones. Por ejemplo, los científicos ya han detectado pequeñas impurezas de péptidos IAPP "extraños", típicos de la diabetes, en los depósitos amiloides de los pacientes con Alzheimer. Además, cuando se añade una de estas fibrillas, aumenta el crecimiento de los depósitos del otro tipo, como descubrieron los investigadores en pruebas realizadas en ratones.
El nuevo modelo de fibrilas de alta resolución proporciona ahora una plataforma para comprender mejor la formación de las fibrilas en el caso de la diabetes y para desarrollar fármacos que puedan atacar directamente la causa de la enfermedad. "Ahora se pueden desarrollar inhibidores, por ejemplo, de manera dirigida para suprimir la formación de las fibrillas", explica Hoyer, que ha estado investigando las proteínas de unión en este campo durante varios años. Estas proteínas impiden que las moléculas individuales formen amiloides y, por lo tanto, pueden retrasar, o incluso detener, el brote de diabetes, Alzheimer y Parkinson. Otro enfoque es el desarrollo de sustitutos para el péptido IAPP que no son propensos a la formación de fibrillas. Entre las funciones que asume el IAPP está la de una hormona supresora del apetito en el cuerpo. Por lo tanto, los sustitutos no sólo son interesantes para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, sino también para el tratamiento de otras enfermedades como la diabetes de tipo 1 y la obesidad mórbida.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Christine Röder, Tatsiana Kupreichyk, Lothar Gremer, Luisa U. Schäfer, Karunakar R. Pothula, Raimond B. G. Ravelli, Dieter Willbold, Wolfgang Hoyer, Gunnar F. Schröder; "Cryo-EM structure of islet amyloid polypeptide fibrils reveals similarities with amyloid-β fibrils"; Nature Structural & Molecular Biology (published online 15 June 2020)
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