El estrés celular causa la quimiorresistencia de las células cancerosas
Las tecnologías postgenómicas revelan un nuevo mecanismo de quimiorresistencia inducida por el estrés
La resistencia de las células cancerosas contra los agentes terapéuticos es una de las principales causas del fracaso del tratamiento, especialmente en las enfermedades recurrentes. Un equipo internacional en torno a los bioquímicos Robert Ahrends, de la Universidad de Viena, y Jan Medenbach, de la Universidad de Ratisbona, identificó un novedoso mecanismo de quimiorresistencia que se ha publicado ahora en "Nature Communications". Está impulsado por la Respuesta de las Proteínas Desplegadas, una vía de respuesta al estrés celular que altera la expresión de los genes y el metabolismo celular para promover la adaptación y la supervivencia de las células tras la acumulación de proteínas desplegadas.
Diseccionando la respuesta UPR con enfoques multi-ómicos, la respuesta UPR se representa a nivel celular en rojo.
© Robert Ahrends
Existe una amplia gama de mecanismos asociados con la quimiorresistencia, muchos de los cuales, hasta la fecha, sólo se conocen de forma deficiente. La llamada respuesta de estrés celular -un conjunto de programas genéticos que permiten a las células sobrevivir en condiciones de estrés- desempeña un papel fundamental en el desarrollo de numerosas enfermedades y en la quimiorresistencia. Por lo tanto, se necesita urgentemente una mejor comprensión de las vías de respuesta al estrés celular para desarrollar nuevos conceptos terapéuticos que permitan superar la quimiorresistencia. "En este contexto, empleamos enfoques analíticos exhaustivos para obtener un conocimiento profundo y molecular de la Respuesta de las Proteínas Desplegadas, una reacción de estrés celular inducida por las proteínas desplegadas", dice Robert Ahrends, jefe de grupo del Departamento de Química Analítica de la Facultad de Química.
Las proteínas desplegadas causan estrés y enfermedades
La respuesta proteínica desplegada (UPR) contribuye al desarrollo y la progresión del cáncer y desempeña un papel importante en enfermedades como la diabetes y los trastornos neurodegenerativos. Para el estudio de las características biológicas moleculares de la UPR, los investigadores aplicaron instrumentos analíticos de vanguardia en el contexto de un enfoque multiómico, combinando grandes conjuntos de datos de genética, proteómica y metabolómica. Esto les permitió definir el regulador de la respuesta proteínica desplegada, una lista exhaustiva de genes que se activan para promover la supervivencia de las células en situaciones de estrés.
"Además de los factores previamente conocidos, hemos identificado para nuestra sorpresa numerosos genes que no han sido implicados previamente en las vías de respuesta al estrés", explican los investigadores, "y muchos de ellos tienen funciones clave en el desarrollo del cáncer y el metabolismo celular".
Cambios en el metabolismo del 1C
Los cambios en el metabolismo celular son característicos de muchos tipos de cáncer y promueven un rápido crecimiento del tumor, como ya demostró el ganador del Premio Nobel Otto Warburg en la década de 1930 en su innovador trabajo. En su estudio, los investigadores descubrieron la regulación genética mediada por el estrés de las enzimas involucradas en el metabolismo de un carbono (1C), que se basa en el folato de la vitamina como cofactor. Junto con el recableado metabólico, las células estresadas se volvieron totalmente resistentes a los agentes quimioterapéuticos, que se dirigen a esta vía metabólica específica. Esto incluye el metotrexato, una droga comúnmente empleada en el tratamiento del cáncer y las enfermedades reumáticas. Investigaciones bioquímicas y genéticas detalladas revelaron que la resistencia es impulsada por un mecanismo no reconocido previamente. Según los autores del estudio, su precisa caracterización molecular podría conducir a nuevos conceptos terapéuticos destinados a superar la quimiorresistencia en el tratamiento del cáncer.
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