Las bacterias dejan su firma en las células de cáncer de colon
Los científicos identifican mutaciones en el genoma causadas por la bacteria intestinal Escherichia coli
Algunos patógenos bacterianos causan daños en los genomas de sus células infectadas que podrían conducir a la iniciación de un cáncer. Si bien es difícil vincular una infección con la aparición de un cáncer que surge muchos años después en la vida, los investigadores han estado buscando pruebas definitivas de que tales vínculos existen realmente, aparte de las pruebas epidemiológicas disponibles y la plausibilidad mecanicista. Un argumento de peso para el papel causal de una infección en el cáncer sería la identificación de una huella, una firma genética que las bacterias dejan en los genomas de sus células infectadas y que puede ser detectada en las células cancerosas transformadas. Esto es lo que han identificado ahora los investigadores bajo la dirección de Thomas F. Meyer, Director del Instituto Max Planck de Biología de la Infección en Berlín, junto con colegas de Helsinki, Estocolmo y Barcelona. Observaron una firma específica de la bacteria E. coli en un subgrupo de pacientes con cáncer de colon, y así proporcionaron la primera evidencia definitiva de un vínculo etiológico entre una bacteria y el desarrollo del cáncer.
La bacteria Escherichia coli anida en las criptas del epitelio intestinal. Liberan una toxina en las células epiteliales, que se une a las cadenas de ADN de las células y las une entre sí.
© MPI f. Infection Biology
Partiendo de la hipótesis de que el daño del ADN por la genotoxina de la colibactina en el genoma humano podría no ser aleatorio, los autores determinaron las ubicaciones de las roturas de doble cadena generadas tras la infección de células humanas con E. coli positiva para la colibactina. Encontraron un fuerte enriquecimiento de las roturas en un motivo de secuencia distinta que presentaba características estructurales extremas. El modelado por ordenador indicó que el motivo del objetivo estaba en una zona de ranuras particularmente estrecha del ADN, a la que normalmente no se unen las proteínas. Este motivo era rico en pares de bases de adenina:timidina (A:T) y encajaba bien con la unión de la colibactina. En consecuencia, la colibactina reaccionó con dos adeninas en cadenas opuestas del ADN, entrecruzando las dos cadenas de ADN a una distancia diagonal de 3 nucleótidos.
Enriquecimiento de las mutaciones asociadas al MDL
Cuando los investigadores exploraron si este motivo de daño de colibactina (CDM) estaba mutado en los cánceres humanos, encontraron un fuerte enriquecimiento de mutaciones asociadas con CDM en un subgrupo de cánceres colorrectales humanos. Además, la posición en la que la colibactina causó el daño en el ADN objetivo, es decir, donde reaccionó con las dos adeninas, se correspondía exactamente con la ubicación de las mutaciones en los genomas del cáncer de colon. Obviamente, en el curso de la reparación del ADN afectado, la célula humana comete errores ocasionales al incorporar un nucleótido no coincidente. Curiosamente, los investigadores observaron que este rescate defectuoso tiene un ligero sesgo hacia la incorporación de una guanina o una citosina en las respectivas cadenas de ADN.
Estas observaciones apuntan a una firma mutacional muy específica, denominada SBSA, que recientemente se ha observado en otro estudio que está presente en el tejido intestinal aparentemente sano. "Tanto nuestros propios datos como los publicados indican que estas mutaciones específicas de la colibactina se producen en una etapa temprana de la vida" dice Hilmar Berger, el bioinformático del equipo de Max Planck. que hizo la mayoría de los análisis bioinformáticos, obviamente intrigado por esta conclusión inesperada. "Tal vez exista una fase particularmente vulnerable en la infancia o en la juventud temprana", añade Paulina Dziubanska-Kusibab.
Mutaciones en el gen supresor de tumores
Los investigadores también preguntaron si las mutaciones causadas por la colibactina tienen un impacto en la carcinogénesis. En el cáncer de colon, las mutaciones en el supresor de tumores APC suelen ocurrir primero, ya que tienden a conferir independencia a ciertos factores de crecimiento. De hecho, el equipo de Max Planck observó que, entre los genes mutados que muestran una firma de colibactina, el gen APC se veía frecuentemente afectado. Esto corrobora fuertemente el papel causal de la colibactina en el cáncer de colon', dice Meyer y continúa: "Los nuevos datos instan a repensar el uso de la bacteria E. coli productora de colibactina como probióticos. Aún así, necesitamos aprender más sobre las condiciones fisiológicas, bajo las cuales las bacterias productoras de colibactina podrían causar mutaciones y si sólo ciertas personas y grupos de edad están afectados".
Curiosamente, también se demostró que otras bacterias son portadoras de la isla genómica responsable de la síntesis de colibactina, o producen otras genotoxinas que causan mutagénesis que promueven el cáncer. Esto abre nuevas vías de investigación sobre la interacción de las genotoxinas microbianas y las células epiteliales y su papel en la carcinogénesis.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Paulina J. Dziubańska-Kusibab, Hilmar Berger, Federica Battistini, Britta A. M. Bouwman, Amina Iftekhar, Riku Katainen, Nicola Crosetto, Modesto Orozco, Lauri A. Aaltonen, Thomas F. Meyer; "Colibactin DNA-damage signature indicates mutational impact in colorectal cancer"; Nature Medicine; June 01, 2020
Más noticias del departamento ciencias
Reciba la industria de las ciencias biológicas en su bandeja de entrada
No se pierda nada a partir de ahora: Nuestro boletín electrónico de biotecnología, productos farmacéuticos y ciencias de la vida le pone al día todos los martes y jueves. Las últimas noticias del sector, los productos más destacados y las innovaciones, de forma compacta y fácil de entender en su bandeja de entrada. Investigado por nosotros para que usted no tenga que hacerlo.
