El envejecimiento y la dieta provocan cambios proteicos en el epitelio intestinal

El intestino delgado (IS) es una de las interfaces más importantes entre el medio ambiente y nuestro cuerpo. Tiene dos funciones principales: es responsable de absorber los nutrientes de los alimentos que comemos y funciona como una barrera para restringir la entrada de sustancias nocivas. El SI es un órgano muy adaptable y dinámico, ya que se adapta a los cambios en la ingesta de nutrientes o en la dieta. El epitelio intestinal experimenta un proceso de renovación continua, cada 3-5 días.

Ya se han investigado los efectos del envejecimiento y la dieta en el intestino delgado. Se sabe que el envejecimiento provoca una reducción de la absorción de nutrientes por el epitelio, lo que contribuye a la malnutrición en las personas de edad. Además, se conocen bien las diferencias anatómicas entre las distintas regiones de la IS, pero hasta ahora no se han investigado los efectos específicos del envejecimiento y la dieta en el conjunto de proteínas que componen el epitelio intestinal.

Un estudio de un equipo de investigación internacional del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena, Alemania, y sus colegas del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT, Cambridge, EE.UU.; Genentech Inc., San Francisco, EE.UU. y la Universidad Friedrich Schiller de Jena, Alemania, se ha centrado ahora en este tema. Utilizando la proteómica basada en la espectrometría de masas de última generación, el equipo de investigación investigó las diferencias específicas de la edad y la región en la composición celular de las criptas intestinales, las estructuras anatómicas debajo del epitelio de absorción, donde se encuentran las células madre intestinales (CMI) y los tipos de células diferenciadas. Sus resultados proporcionan una imagen completa de la organización espacial del proteoma SI en el ratón.

Efectos del envejecimiento en el epitelio intestinal específicos de cada región

Analizando los cambios del proteoma a través de 12 partes diferentes del SI, los investigadores pudieron caracterizar la variación espacial de la abundancia de proteínas a lo largo del SI e identificar las diferencias regionales en la composición celular de las criptas intestinales. Los resultados muestran, por ejemplo, que el número de células caliciformes, un tipo de célula que secreta principalmente moco, aumenta significativamente en la parte del íleon de la IS. Las diferencias dentro del proteoma de la cripta SI son coherentes con la conocida división anatómica en las tres partes principales: duodeno, yeyuno e íleon.

En un siguiente paso, el equipo investigó el impacto del envejecimiento en las criptas intestinales aisladas de toda la IS, comparando más de 5000 proteínas en ratones jóvenes y viejos. Los análisis posteriores indicaron que las proteínas afectadas por el envejecimiento muestran una abundancia específica de la región. Esto significa que el envejecimiento tiene diferentes efectos en diferentes regiones anatómicas del epitelio intestinal.

"Nuestros resultados muestran un claro efecto del envejecimiento en el conjunto de las proteínas y la composición celular de las criptas intestinales. Encontramos algunos cambios importantes en las proteínas relacionadas con la inflamación y la disminución de los niveles de marcadores de células madre. Esto demuestra que la delicada estructura del epitelio se altera durante el envejecimiento, lo que conduce a la inflamación y a la reducción de la autoregeneración. Especialmente la región del íleon muestra un fenotipo de envejecimiento más pronunciado por una disminución del número de células caliciformes por cripta", dice Nadja Gebert, primera autora del estudio, sobre los principales resultados de su tesis doctoral.

Efectos de la dieta en el intestino de ratones viejos y jóvenes

En un paso más adelante, el equipo de investigación investigó cómo responden los ratones jóvenes y viejos a los cambios en la dieta. Sometieron a los animales jóvenes y viejos a una restricción alimentaria (una intervención antienvejecimiento bien conocida basada en la reducción de la ingesta de alimentos sin malnutrición) durante un mes y volvieron a someter a un subconjunto de ellos a la dieta. Esta dieta de corta duración, así como la dieta seguida de una nueva alimentación, afectó a la abundancia de cientos de proteínas en los animales jóvenes, mientras que en los animales viejos esta respuesta fue atenuada, con menos proteínas afectadas, lo que indica una menor capacidad de los animales viejos para adaptarse a los cambios repentinos de la dieta. De manera constante, los animales viejos tenían problemas para estabilizar su peso corporal: seguían perdiendo peso incluso varios días después del cambio de dieta, mientras que los animales más jóvenes eran capaces de estabilizar rápidamente su peso corporal después de unos pocos días. A pesar de ello, los autores comprobaron que un ciclo de dieta seguido de una nueva alimentación era suficiente para restablecer parcialmente la composición celular de las criptas intestinales en ratones viejos, lo que sugiere los posibles efectos antienvejecimiento de esta intervención dietética.

"Especialmente la alternancia entre el estado de alimentación restringida y el estado de alimentación, en lugar de la restricción dietética solamente, promueve una restauración positiva de la composición del epitelio y un rejuvenecimiento parcial del proteoma de la cripta en ratones viejos. Esto podría interpretarse como un apoyo a los efectos positivos de las intervenciones basadas en el ayuno intermitente. Por otra parte, la reducida respuesta de adaptación del epitelio intestinal antiguo muestra el drástico impacto en la forma en que los individuos ancianos son influenciados por los cambios en la dieta o los tratamientos farmacológicos", dice el Dr. Alessandro Ori, líder del grupo en FLI.

Los cuerpos cetónicos regulan las decisiones de linaje de las células madre

Al examinar más de cerca los procesos que afectan a las CSI bajo restricción dietética a corto plazo seguida de una nueva alimentación, los investigadores muestran que el epitelio se restablece parcialmente debido al aumento de la diferenciación de las células madre hacia el linaje secretor. Identificaron la enzima limitadora de la tasa de ketogénesis, Hmgcs2, como moduladora de la diferenciación de las células madre, que responde a los cambios en la dieta. La dieta conduce a un aumento de los niveles de esta enzima en las CSI y a una reducción simultánea de todos los marcadores de diferenciación, con excepción de los marcadores de los enterocitos.

"Demostramos que la actividad del Hmgcs2 regula la regeneración y diferenciación de los CSI in vitro, y la actividad reducida de esta enzima promueve la expresión de marcadores de secreción tanto in vitro como in vivo. Nuestros datos muestran, que la actividad reducida del Hmgcs2 modula la diferenciación de los CSI hacia el linaje secretorio", explica Gebert.

Al examinar más ampliamente los cambios metabólicos, los investigadores encontraron diferencias regionales en la abundancia de enzimas limitadoras de la tasa para otras vías metabólicas clave, por ejemplo, la gluconeogénesis. Esto sugiere que el metabolismo de las células epiteliales intestinales y los niveles de metabolitos varían a lo largo de la IS. Estas diferencias pueden contribuir al mantenimiento de la composición epitelial y a la adaptación de la IS a los cambios de la dieta.

"Con este amplio estudio de proteómica podemos proporcionar un atlas de la organización espacial del proteoma del intestino delgado en el ratón, que puede utilizarse para estudios posteriores y está disponible como recurso en línea gratuito", dice Ori. Los investigadores basarán los futuros estudios en la búsqueda de intervenciones médicas capaces de restaurar la capacidad regenerativa del intestino delgado, contribuyendo a una vida saludable en los ancianos.