Phage capsid contra la gripe
Un inhibidor que se ajusta perfectamente a la perfección previene la infección viral
Un nuevo enfoque trae la esperanza de nuevas opciones terapéuticas para suprimir la gripe estacional y la gripe aviar: Sobre la base de una cáscara vacía - y por lo tanto no infecciosa - de un virus fágico, los investigadores de Berlín han desarrollado una cápsula fágica químicamente modificada que "sofoca" los virus de la gripe. Los sitios de unión perfectamente adaptados hacen que los virus de la gripe sean envueltos por las cápsulas fágicas de tal manera que es prácticamente imposible que infecten más tiempo las células pulmonares. Este fenómeno se ha demostrado en ensayos preclínicos, también con tejido pulmonar humano. Investigadores del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), la Universidad Libre de Berlín, la Universidad Técnica de Berlín (TU), la Universidad de Humboldt (HU), el Instituto Robert Koch (RKI) y la Charité-Universitätsmedizin de Berlín participaron en este trabajo innovador. Los resultados también se están utilizando para la investigación inmediata del coronavirus. Los hallazgos se han publicado ahora en Nature Nanotechnology.
La concha fágica se acopla e inhibe el virus de la gripe
Barth van Rossum
Los virus de la gripe siguen siendo muy peligrosos: La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que la gripe es responsable de hasta 650.000 muertes al año en todo el mundo. Los medicamentos antivirales actuales sólo son parcialmente eficaces porque atacan al virus de la gripe después de que las células pulmonares se hayan infectado. Sería deseable -y mucho más eficaz- prevenir la infección en primer lugar.
Esto es exactamente lo que promete el nuevo enfoque de Berlín. La cápsula fágica, desarrollada por un equipo multidisciplinario de investigadores, envuelve los virus de la gripe tan perfectamente que ya no pueden infectar las células. "Los ensayos preclínicos muestran que somos capaces de hacer inofensivos tanto los virus de la gripe estacional como los de la gripe aviar con nuestra cápsula fágica químicamente modificada", explicó el profesor Dr. Christian Hackenberger, Jefe del Departamento de Biología Química del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) y el profesor Leibniz-Humboldt de Biología Química de HU Berlín. "Es un gran éxito que ofrece perspectivas totalmente nuevas para el desarrollo de medicamentos antivirales innovadores".
Las uniones múltiples encajan como la cinta adhesiva
El nuevo inhibidor hace uso de una característica que tienen todos los virus de la gripe: Hay receptores trivalentes en la superficie del virus, conocidos como proteína de hemaglutinina, que se adhieren a moléculas de azúcar (ácidos siálicos) en la superficie celular del tejido pulmonar. En caso de infección, los virus se enganchan a su víctima - en este caso, las células pulmonares - como un cierre de gancho y bucle. El principio básico es que estas interacciones se producen debido a múltiples enlaces, en lugar de un solo enlace.
Fue la estructura superficial de los virus de la gripe lo que inspiró a los investigadores a hacer la siguiente pregunta inicial hace más de seis años: ¿No sería posible desarrollar un inhibidor que se adhiera a los receptores trivalentes con un ajuste perfecto, simulando la superficie de las células del tejido pulmonar?
Ahora sabemos que esto es efectivamente posible - con la ayuda de un habitante intestinal inofensivo: La fágica Q-beta tiene las propiedades superficiales ideales y es excelentemente adecuada para equiparla con ligandos - en este caso moléculas de azúcar - como "cebo". Una cáscara fágica vacía hace el trabajo perfectamente. "Nuestra molécula de andamiaje multivalente no es infecciosa, y comprende 180 proteínas idénticas que están espaciadas exactamente como los receptores trivalentes de la hemaglutinina en la superficie del virus", explicó el Dr. Daniel Lauster, antiguo estudiante de doctorado del Grupo de Biofísica Molecular (HU) y ahora postdoctorado en la Universidad Libre de Berlín. "Por lo tanto, tiene las condiciones de partida ideales para engañar al virus de la gripe - o, para ser más precisos, para unirse a él con un ajuste espacial perfecto. En otras palabras, ¡usamos un virus fágico para desactivar el virus de la gripe!"
Para que el andamiaje Q-beta cumpla la función deseada, primero debe ser modificado químicamente. Producido a partir de la bacteria E. coli en la Universidad Técnica de Berlín, el grupo de investigación del profesor Hackenberger en la FMP y la Universidad Técnica de Berlín utiliza la química sintética para fijar las moléculas de azúcar en las posiciones definidas de la envoltura del virus.
El virus es engañado y envuelto
Varios estudios realizados con modelos animales y cultivos celulares han demostrado que la estructura esférica convenientemente modificada posee una considerable fuerza de unión y potencial de inhibición. El estudio también permitió al Instituto Robert Koch examinar el potencial antivírico de las cápsulas fágicas contra muchas cepas actuales del virus de la gripe, e incluso contra los virus de la gripe aviar. Su potencial terapéutico se ha demostrado incluso en el tejido pulmonar humano, como pudieron demostrar los colegas investigadores del Departamento Médico de la División de Infecciología y Neumología de la Charité: Cuando el tejido infectado con los virus de la gripe fue tratado con la cápsula fágica, los virus de la gripe prácticamente ya no pudieron reproducirse.
Los resultados están respaldados por pruebas estructurales proporcionadas por científicos de la Universidad Libre de Berlín del Centro de Investigación de Microscopía Electrónica (FZEM): la microscopía de crioelectrónica de alta resolución y la microscopía de crioelectrónica muestran directamente y, sobre todo, espacialmente, que el inhibidor encapsula completamente el virus. Además, se utilizaron modelos matemático-físicos para simular la interacción entre los virus de la gripe y la cápside fágica de la computadora. "Nuestros cálculos asistidos por ordenador muestran que el inhibidor racionalmente diseñado se une a la hemaglutinina y envuelve completamente al virus de la gripe", confirmó la Dra. Susanne Liese de la AG Netz de la Universidad Libre de Berlín. "Por lo tanto, también fue posible describir y explicar la alta fuerza de adhesión matemáticamente."
El potencial terapéutico requiere una mayor investigación
Estos hallazgos deben ser seguidos ahora por más estudios preclínicos. Por ejemplo, aún no se sabe si la cápsula fágica provoca una respuesta inmunológica en los mamíferos. Idealmente, esta respuesta podría incluso aumentar el efecto del inhibidor. Sin embargo, también podría darse el caso de que una respuesta inmunológica reduzca la eficacia de las cápsulas fágicas en caso de exposición a dosis repetidas, o que los virus de la gripe desarrollen resistencias. Y, por supuesto, aún no se ha demostrado que el inhibidor también sea eficaz en los seres humanos.
Sin embargo, la alianza de investigadores de Berlín está segura de que el enfoque tiene un gran potencial. "Nuestro inhibidor tridimensional y multivalente, racionalmente desarrollado, apunta a una nueva dirección en el desarrollo de aglutinantes del virus de la gripe estructuralmente adaptables. Este es el primer logro de este tipo en la investigación multivalente", subrayó el profesor Hackenberger. El químico cree que este enfoque, que es biodegradable, no tóxico y no inmunogénico en los estudios de cultivos celulares, en principio también puede aplicarse a otros virus, y posiblemente también a las bacterias. Es evidente que los autores consideran que la aplicación de su enfoque al coronavirus actual es uno de sus nuevos desafíos. Se trata de desarrollar un fármaco que impida que los coronavirus se adhieran a las células huéspedes situadas en la garganta y las vías respiratorias subsiguientes, evitando así la infección.
La alianza de universidades de Berlín en su mejor momento
La cooperación entre científicos de diferentes disciplinas desempeñó un papel importante en el descubrimiento del nuevo inhibidor de la gripe. Biólogos, químicos, físicos, virólogos, científicos médicos y especialistas en imágenes de tres universidades berlinesas HU, Freie Universität Berlin y TU, el Instituto Robert Koch, Charité y, por último, pero no menos importante, FMP, participaron en el proyecto. "En mi opinión, un proyecto tan complejo sólo podría haberse llevado a cabo en Berlín, donde realmente hay expertos para cada tema", declaró el Profesor Dr. Andreas Herrmann, Jefe de Biofísica Molecular de HU Berlín. "Fue la alianza universitaria de Berlín en su mejor momento", añadió, "y espero que los estudios de seguimiento tengan el mismo éxito".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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