Cómo el sistema inmunológico se vuelve ciego a las células cancerosas
Las células T juegan un papel muy importante en la lucha de nuestro sistema inmunológico contra las células modificadas en el cuerpo que pueden convertirse en cáncer. Los fagocitos y las células B identifican los cambios en estas células y activan las células T, que entonces comienzan un programa completo de destrucción. Esto funciona bien en muchos casos - a menos que las células cancerosas muten y desarrollen una especie de camuflaje que les permita escapar del sistema inmunológico sin ser detectadas. Investigadores de la Universidad de Friburgo y de la Universidad Leibniz de Hannover (LUH) han descrito ahora cómo se activa una proteína clave en este proceso conocido como "escape inmunológico". El equipo encabezado por la Prof. Dra. Maja Banks-Köhn y el Prof. Dr. Wolfgang Schamel de los grupos de excelencia para estudios de señalización biológica CIBSS y BIOSS de la Universidad de Friburgo y la bióloga estructural Prof. Dra. Teresa Carlomagno de la LUH utilizaron métodos biofísicos, bioquímicos e inmunológicos en sus investigaciones. Basándose en estos conocimientos, el biólogo químico Banks-Köhn, espera desarrollar drogas que intervengan específicamente en este mecanismo de activación. En el futuro, podrían mejorar así los tratamientos establecidos contra el cáncer que dependen de los llamados inhibidores de los puntos de control inmunológicos. El equipo ha publicado recientemente su investigación en un estudio en la revista científica "Science Advances".
Las células cancerosas se vuelven invisibles para la respuesta inmunológica del cuerpo. Sin el impedimento de las células T (verdes), pueden seguir replicándose. Los científicos han descrito ahora un importante paso en este proceso llamado "escape inmunológico".
CIBSS/Universität Freiburg, Michal Rössler
Los inhibidores de puntos de control son anticuerpos terapéuticos que funcionan uniéndose a los receptores de las células T. Las proteínas en la superficie de las células T llamadas receptores de puntos de control inmunológicos como la muerte celular programada 1, o PD1, junto con las vías de señalización que son activadas por ellas son las que detienen las respuestas inmunológicas en un cuerpo sano. Este mecanismo regulador evita que los síntomas de la inflamación duren demasiado y se salgan de control. Estos síntomas incluyen enrojecimiento, hinchazón y fiebre. Las células cancerosas aprovechan mecanismos como estos para dejar al cuerpo indefenso mientras las células se multiplican. Utilizando cultivos celulares y estudios de interacción, los investigadores de las dos universidades descubrieron que una proteína de señalización llamada SHP2 en las células T se une a la PD1 en dos lugares específicos después de haber sido activada por una señal de las células cancerosas. Es esta doble unión al SHP2 la que promueve el efecto de camuflaje y apaga completamente la respuesta de las células inmunes.
Los anticuerpos que bloquean los inhibidores inmunológicos como el PD1 son tratamientos aprobados para los melanomas de piel y los carcinomas de pulmón, y prolongan la vida de los pacientes. Sin embargo, como resultado, muchos pacientes sufren de reacciones autoinmunes. "Los medicamentos que impiden la unión de la SHP2 y la PD1 podrían utilizarse en el futuro para hacer que los efectos secundarios sean menos severos y para apoyar, o actuar como alternativas a los tratamientos con anticuerpos", dice Banks-Köhn. Ella y Schamel estudiaron la respuesta inmune de las células B y T modificando las moléculas de SHP2, probando sus predicciones basadas en la estructura cristalina y el análisis de resonancia magnética del equipo de la LUH. Sus datos muestran precisamente cómo y en qué áreas la proteína SHP2 se une a la PD1, revelando así un posible área objetivo para las drogas. "En nuestro proyecto de investigación en curso en el CIBSS - Centro de Estudios de Señalización Biológica Integrativa, el siguiente paso es decodificar la vía de señalización de PD1 - en otras palabras, dónde se encuentran las proteínas en la célula, dónde se unen, y dentro de qué marco de tiempo las señales surten efecto", dice Banks-Köhn.
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Publicación original
Marasco, M./Berteotti, A./Weyershaeuser, J./Thorausch, N./Sikorska. J./Krausze, J./Brandt, H. J./Kirkpatrick, J./Rios, P./Schamel, W. W./Köhn, M./Carlomagno, T. (2020): "Molecular mechanism of SHP2 activation by PD-1 stimulation."; Science Advances 2020/6.
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