Anuncian Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019

Los animales necesitan oxígeno para la conversión de los alimentos en energía útil. La importancia fundamental del oxígeno se ha entendido durante siglos, pero desde hace mucho tiempo se desconoce cómo se adaptan las células a los cambios en los niveles de oxígeno.

William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza descubrieron cómo las células pueden sentir y adaptarse a los cambios en la disponibilidad de oxígeno. Identificaron la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a los diferentes niveles de oxígeno.

Los descubrimientos fundamentales de los Premios Nobel de este año revelaron el mecanismo de uno de los procesos de adaptación más esenciales de la vida. Establecieron la base para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica. Sus descubrimientos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias de lucha contra la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

El oxígeno en el centro del escenario

El oxígeno, con la fórmula O2, constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera terrestre. El oxígeno es esencial para la vida animal: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil. Otto Warburg, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1931, reveló que esta conversión es un proceso enzimático.

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo carotídeo, adyacente a los grandes vasos sanguíneos a ambos lados del cuello, contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno de la sangre. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1938 a Corneille Heymans otorgó descubrimientos que mostraban cómo la detección de oxígeno en la sangre a través del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse directamente con el cerebro.

HIF entra en escena

Además de la rápida adaptación controlada por el cuerpo carotídeo a los bajos niveles de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a un aumento de la producción de glóbulos rojos (eritropoyetina). La importancia del control hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX, pero la forma en que este proceso era controlado por el O2 seguía siendo un misterio.

Gregg Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Mediante el uso de ratones modificados genéticamente, se demostró que segmentos específicos de ADN localizados junto al gen de la EPO mediaban la respuesta a la hipoxia. Sir Peter Ratcliffe también estudió la regulación dependiente del O2 del gen EPO, y ambos grupos de investigación encontraron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no sólo en las células renales donde se produce normalmente la EPO. Estos fueron hallazgos importantes que demostraron que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes.

Semenza deseaba identificar los componentes celulares que mediaban esta respuesta. En células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno. Llamó a este complejo el factor inducible a la hipoxia (HIF). Comenzaron extensos esfuerzos para purificar el complejo HIF, y en 1995, Semenza pudo publicar algunos de sus hallazgos clave, incluyendo la identificación de los genes que codifican el HIF. Se encontró que el HIF consiste en dos proteínas diferentes de unión al ADN, los llamados factores de transcripción, ahora llamados HIF-1α y ARNT. Ahora los investigadores podían comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles entender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria.

BVS: un socio inesperado

Cuando los niveles de oxígeno son altos, las células contienen muy poco HIF-1α. Sin embargo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, la cantidad de HIF-1α aumenta para que pueda unirse y regular así el gen EPO así como otros genes con segmentos de ADN que se unen a HIF (Figura 1). Varios grupos de investigación demostraron que el HIF-1α, que normalmente se degrada rápidamente, está protegido contra la degradación en la hipoxia. A niveles normales de oxígeno, una máquina celular llamada proteasoma, reconocida por el Premio Nobel de Química 2004 a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, degrada el HIF-1α En tales condiciones, se añade un pequeño péptido, ubiquitina, a la proteína HIF-1α. La ubiquitina funciona como una etiqueta para las proteínas destinadas a la degradación en el proteasoma. La forma en que la ubiquitina se une a HIF-1α de una manera dependiente del oxígeno sigue siendo una cuestión central.

La respuesta vino de una dirección inesperada. Casi al mismo tiempo que Semenza y Ratcliffe estaban explorando la regulación del gen EPO, el investigador de cáncer William Kaelin, Jr. estaba investigando un síndrome hereditario, la enfermedad de von Hippel-Lindau (enfermedad de VHL). Esta enfermedad genética lleva a un riesgo dramáticamente incrementado de ciertos cánceres en familias con mutaciones hereditarias de VHL. Kaelin mostró que el gen VHL codifica una proteína que previene la aparición del cáncer. Kaelin también mostró que las células cancerosas que carecen de un gen funcional del VHL expresan niveles anormalmente altos de genes regulados por la hipoxia; pero que cuando el gen del VHL fue reintroducido en las células cancerosas, los niveles normales fueron restaurados. Este fue un indicio importante de que la BVS estaba involucrada de alguna manera en el control de las respuestas a la hipoxia. Otras pistas adicionales vinieron de varios grupos de investigación que muestran que la BVS es parte de un complejo que etiqueta las proteínas con ubiquitina, marcándolas para su degradación en el proteasoma. Ratcliffe y su grupo de investigación hicieron entonces un descubrimiento clave: demostrar que la BVS puede interactuar físicamente con el HIF-1α y es necesaria para su degradación a niveles normales de oxígeno. Esto vinculó de manera concluyente a la BVS con el HIF-1α.

Oxygen sHIFTS el equilibrio

Muchas piezas habían caído en su lugar, pero lo que aún faltaba era entender cómo los niveles de O2 regulan la interacción entre la BVS y el HIF-1α La búsqueda se centró en una porción específica de la proteína HIF-1α conocida por ser importante para la degradación dependiente de la BVS, y tanto Kaelin como Ratcliffe sospecharon que la clave para la detección de O2 residía en algún lugar de este dominio proteico. En 2001, en dos artículos publicados simultáneamente mostraron que bajo niveles normales de oxígeno, se agregan grupos hidroxilo en dos posiciones específicas en HIF-1α (Figura 1). Esta modificación de la proteína, llamada hidroxilación de prolilo, permite a la BVS reconocer y unirse a HIF-1α y así explicar cómo los niveles normales de oxígeno controlan la rápida degradación de HIF-1α con la ayuda de enzimas sensibles al oxígeno (las llamadas hidroxilasas de prolilo). Investigaciones adicionales realizadas por Ratcliffe y otros identificaron a las hidroxilasasas de prolilo responsables. También se demostró que la función activadora del gen HIF-1α estaba regulada por hidroxilación dependiente del oxígeno. Los galardonados con el Premio Nobel ya habían dilucidado el mecanismo de detección de oxígeno y habían mostrado cómo funciona.

El oxígeno determina la fisiología y la patología

Gracias al trabajo pionero de estos Premios Nobel, sabemos mucho más sobre cómo los diferentes niveles de oxígeno regulan los procesos fisiológicos fundamentales. La detección de oxígeno permite a las células adaptar su metabolismo a los bajos niveles de oxígeno: por ejemplo, en nuestros músculos durante el ejercicio intenso. Otros ejemplos de procesos adaptativos controlados por la detección de oxígeno incluyen la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos. Nuestro sistema inmunológico y muchas otras funciones fisiológicas también están afinadas por la maquinaria de detección de O2. Incluso se ha demostrado que la detección de oxígeno es esencial durante el desarrollo fetal para controlar la formación normal de vasos sanguíneos y el desarrollo de la placenta.

La detección de oxígeno es fundamental para un gran número de enfermedades (Figura 2). Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal crónica a menudo sufren de anemia grave debido a la disminución de la expresión de EPO. La EPO es producida por las células del riñón y es esencial para controlar la formación de glóbulos rojos, como se explicó anteriormente. Además, la maquinaria regulada por oxígeno tiene un papel importante en el cáncer. En los tumores, la maquinaria regulada por oxígeno se utiliza para estimular la formación de vasos sanguíneos y remodelar el metabolismo para la proliferación efectiva de células cancerosas. Los intensos esfuerzos en curso en los laboratorios académicos y las compañías farmacéuticas se centran ahora en el desarrollo de fármacos que pueden interferir con los diferentes estados de la enfermedad, ya sea activando o bloqueando la maquinaria de detección de oxígeno.