Identifican un tratamiento potencial para la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria
El trabajo de los investigadores Francesc Viñals y Mariona Graupera en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL, programa Oncobell) - Instituto Catalán de Oncología (ICO, programa ProCURE) - Universidad de Barcelona, junto con el Dr. Antoni Riera-Mestre (IDIBELL, Hospital Universitario de Bellvitge, Universidad de Barcelona), ha dado lugar a un nuevo tratamiento potencial para la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (THH) ó Síndrome de Rendu-Osler, una enfermedad minoritaria que afecta a los vasos sanguíneos, sin tratamiento hasta ahora. El estudio, publicado en Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, es un claro ejemplo de colaboración traslacional posible gracias a la interacción entre los grupos de investigación básica y clínica en Bellvitge.
La Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria, una enfermedad minoritaria sin cura
"Nuestro grupo hace mucho tiempo que trabaja con células endoteliales y estudia cómo se ven afectadas por modificaciones de la vía de señalización del TGF-beta, desde una perspectiva de investigación básica", explica el Dr. Francesc Viñals. El grupo tenía especial interés por un receptor de un factor de TGF-beta llamado BMP9, el receptor ALK1, que las células endoteliales expresan de forma exclusiva; hace años que mutaciones en ALK1 se han asociado a la THH, una enfermedad que ocasiona malformaciones arteriovenosas y sangrados inesperados. "A nivel externo, la THH ocasiona epistaxis (hemorragias nasales) recurrentes, que a menudo requieren atención urgente; las malformaciones arteriovenosas internas pueden ocasionar alteraciones orgánicas funcionales y requerir procedimientos intervencionistas, como la embolización de fístulas arteriovenosas pulmonares o el trasplante hepático."
Una primera colaboración con el grupo de investigación en señalización vascular de la Dra. Mariona Graupera, también en el IDIBELL, permitió al equipo del Dr. Viñals implementar un modelo de estudio de formación de vasos sanguíneos en la retina de ratones a los que faltaba una copia del gen para el receptor ALK1. La falta de este receptor daba lugar a errores en la formación de los vasos sanguíneos por exceso de células endoteliales, lo que correspondía con la teoría de los investigadores: si miembros de la familia del TGF-beta actúan habitualmente como "freno" para la proliferación celular, mutaciones en uno de sus componentes deberían dar lugar a una proliferación descontrolada. Los resultados fueron replicados y confirmados en cultivos in vitro.
BMP9 y PI3K, entre el freno y el acelerador
A la hora de intentar entender mejor este mecanismo a nivel de señalización molecular, los investigadores identificaron la vía PI3K como una de las más afectadas. "Tenemos la suerte de que el grupo de la Dra. Graupera se especializa precisamente en esta vía en células endoteliales, lo que nos permitió poner en marcha una colaboración más estrecha de forma inmediata". Esta colaboración permitió emplear modelos donde PI3K estaba mutada y no funcionaba correctamente.
La estimulación de PI3K actúa como "acelerador" para que la célula endotelial prolifere. BMP9, (a través de ALK1) actúa como freno limitador del crecimiento, como ya se había demostrado, y lo hace reprimiendo la actividad de PI3K. Cuando ALK1 está mutado, no hay freno y el endotelio prolifera más gracias a la vía PI3K. Pero en un modelo en que tanto PI3K como BMP9 están mutados, no hay ni acelerador ni freno, y lo que los investigadores pudieron observar es una estabilización en la proliferación de estas células. "Siguiendo este razonamiento", explica Viñals, "nos encontrábamos ante un posible tratamiento para la THH: si genéticamente podíamos conseguir una normalización del crecimiento celular, ¿por qué no probar de inhibir PI3K farmacológicamente para compensar la mutación de BMP9 y lograr el mismo resultado? "
Del laboratorio al paciente
Paralelamente, la investigación de la Dra. Graupera en varias malformaciones arteriovenosas la puso en contacto con el Dr. Antoni Riera-Mestre, del Servicio de Medicina Interna y Coordinador de la Unidad de THH del Hospital Universitario de Bellvitge. Esta Unidad recibe pacientes de toda Cataluña y hasta ahora ha atendido a 270 pacientes. Riera-Mestre es también el Coordinador del registro RiTHHa (Registro informatizado de la THH) que incluye clínicos que atienden pacientes con THH toda España.
La colaboración entre Viñals, Graupera y Riera-Mestre permitió establecer la asociación entre la mutación de BMP9 y el descontrol de PI3K en muestras de pacientes, confirmando los resultados observados en modelos animales. "Ahora, el siguiente paso es claro: evaluar los efectos de los inhibidores de PI3K en pacientes", sentencia Viñals. "Los inhibidores de PI3K ya se utilizan actualmente en el tratamiento de pacientes con cáncer o pacientes que requieren inmunosupresión por trasplante de órganos, y se ha observado que en pacientes con estas patologías y THH, el tratamiento da lugar a una reducción de las afectaciones provocadas por la THH, un dato muy esperanzador". El equipo del Dr. Riera-Mestre se plantea seguir esta vía de investigación en los próximos años.
Por otra parte, la THH provocada por mutaciones de ALK1 representa sólo un 35-40% del total. Los investigadores quieren "trabajar con muestras de pacientes con otras mutaciones asociadas a esta enfermedad, o sin mutación identificada, para averiguar si PI3K es el común denominador entre estas enfermedades, lo que nos puede ayudar a identificar nuevos genes afectados o establecer nuevos tratamientos a nivel clínico". Esta línea de investigación ha recibido una ayuda FIS 2018, que fortalecerá la interacción entre estos investigadores básicos y clínicos en Bellvitge.
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