Desarrollo de cáncer de pulmón entre quienes nunca fumaron vinculado a gen
Científicos dicen que esta rara variante se presenta en 33 por ciento de gente que nunca fumó
Un estudio en colaboración realizado por cinco centros exploró el genoma de miles de personas diagnosticadas con cáncer de pulmón que “nunca fumaron”, así como de gente sana que tampoco fumó jamás y descubrió un gen que, según dicen, sería el culpable de gran parte de este tipo de cáncer.
En la edición electrónica del 22 de marzo de Lancet Oncology, los científicos informan que alrededor de 33 por ciento de pacientes que jamás fumaron, pero desarrollaron cáncer de pulmón, compartían la misma variante o alelo en el gen conocido como GPC5. La investigación se realizó bajo la dirección conjunta de científicos del recinto médico de Mayo Clinic en Minnesota, de la Universidad de Harvard, de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) y del Centro Oncológico MD Anderson. Los científicos descubrieron mediante estudios de laboratorio que este alelo conduce a una gran reducción en la expresión del gen GPC5, frente a contenido del tejido pulmonar normal. El resultado plantea una función importante del gen como supresor tumoral y que la insuficiencia en dicha función puede promover el desarrollo del cáncer de pulmón.
“Este es el primer gen encontrado con vinculación específica al cáncer de pulmón en gente que jamás fumó”, acota la investigadora principal del estudio, Dra. Ping Yang, epidemióloga genética de Mayo Clinic.
“Más aún, este resultado plantea que el GPC5 sería un gen fundamental para el desarrollo del cáncer pulmonar y que las variantes genéticas del mismo contribuirían enormemente al aumento en el riesgo de presentar cáncer de pulmón. Esto, realmente, es fascinante”, dice la Dra. Yang.
El equipo de investigación exploró y analizó el genoma de 2.272 participantes que jamás fumaron y de ellos, cerca de 900 correspondían a pacientes con cáncer de pulmón. Los científicos demoraron 12 años en encontrar y registrar a estos pacientes.
“Esta investigación ha sido sumamente difícil de realizar porque los estudios anteriores mezclaban gente que jamás fumó con fumadores y, por ello, lo que generalmente sobresalía eran los genes vinculados a la dependencia con la nicotina”, explica la doctora.
“Los resultados de este estudio se refieren al cáncer de pulmón puro; es decir, aquel que no es consecuencia del tabaquismo, y nos ofrecen nuevos y maravillosos caminos para explorar”.
Poco se sabe sobre el gen GPC5, excepto que puede encontrarse sobre-expresado en la esclerosis múltiple y que en una amplia variedad de tumores humanos, comúnmente se encuentran alteraciones donde se localiza el GPC5 en el genoma. “Podría ser que el gen GPC5 desempeñe funciones diferentes, dependiendo del tipo de tejido, durante el desarrollo y avance de varias enfermedades”, señala la Dra. Yang.
Se define a una persona que jamás fumó como alguien que fumó 100 ó menos cigarrillos durante el transcurso de su vida, descripción que coincide con el 15 por ciento de hombres y el 53 por ciento de mujeres que desarrolla cáncer de pulmón y dichos porcentajes corresponden al 25 por ciento de todos los casos de cáncer pulmonar en el mundo, indica la Dra. Yang. Añade que en los países occidentales, el porcentaje de cáncer de pulmón entre gente que nunca fumó es entre 10 y 15 por ciento, mientras que en los países asiáticos, corresponde a 30 ó 40 por ciento. “Lo que siempre sospechamos era que se trataba de una enfermedad definida y por ello, emprendimos en este estudio”, comenta.
La investigación duró dos años y se compuso de cuatro etapas. La primera etapa se realizó en Mayo Clinic y consistió en un estudio de asociación de genoma completo en 377 personas con cáncer de pulmón que jamás fumaron, cotejadas con otros 377 participantes sin cáncer pulmonar que integraban el “grupo de control”. Este fue el primer estudio de asociación de genoma completo que se ha realizado exclusivamente entre gente que jamás fumó e implicó explorar todo el genoma de cada uno de los participantes, buscando diferencias entre 300.000 marcadores conocidos como polimorfismos de un solo nucleótido. La exploración analizó todo, dentro y fuera de los genes, en las zonas de codificación y no codificación, expone la Dra. Yang. Se descubrieron 44 “pedidos” que apuntaban hacia 44 zonas del genoma bastante diferentes entre los pacientes con cáncer de pulmón y el grupo sano de control.
A fin de validar estrictamente los resultados en otras poblaciones, los científicos luego lanzaron la segunda etapa que implicaba utilizar los datos de dos exploraciones de los estudios de asociación de genoma completo en poblaciones independientes: una correspondía al Centro Oncológico MD Anderson con 328 pacientes de cáncer pulmonar que nunca fumaron y 407 personas del grupo de control; y la otra, a la Universidad de Harvard con 92 pacientes de cáncer pulmonar que nunca fumaron y 161 personas en el grupo de control. A partir de allí, la investigación se redujo a sólo dos “pedidos”, ambos dentro del mismo gen y adyacentes entre ellos, que los científicos posteriormente identificaron como una variante del gen GPC5.
En la tercera etapa del estudio, los científicos realizaron el genotipo con otro método diferente al utilizado en la primera y segunda etapas, a fin de observar la diferencia entre 91 pacientes con cáncer pulmonar que nunca fumaron y 439 personas del grupo de control de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA). “Nuevamente, se confirmó la variante vinculada al cáncer de pulmón”, dice la Dra. Yang.
La etapa final del estudio implicó entender la función del gen. “Era preciso entender si estos pedidos realmente representaban el aspecto funcional del gen, por lo que comprobamos el nivel de expresión de GPC5 y descubrimos que se encontraba bastante reducido”, explica la Dra. Yang. Se descubrió que el nivel de transcripción de GPC5 era dos veces menor en el adenocarcinoma que en el tejido pulmonar normal. “Es interesante el hecho que en tumores carcinoides pulmonares no se encontró este nivel menor en la expresión de la transcripción”, añade la Dra. Yang.
Posteriormente, los científicos analizaron si la expresión reducida llevaba al desarrollo de un tumor, cosa que efectivamente ocurrió en el cultivo de laboratorio. “Si la reducción en la expresión de este gen lleva al desarrollo del cáncer de pulmón, la situación plantea que este gen normalmente es un supresor tumoral”, señala la Dra. Yang. “Creemos que ayuda a controlar la proliferación y división celulares, pero es preciso comprobar su función en animales modelo”.
Se calculó que aproximadamente 33 por ciento de los pacientes participantes en este estudio que padecían cáncer pulmonar pero que jamás fumaron, tenían la misma variante de bajo rendimiento del gen GPC5. “La hipótesis es que éste es un desencadenante importante para cáncer en estos pacientes, pero que algo más ocurre en el 66 por ciento restante de gente que jamás fumó”, añade.
“No se sabe lo que es, pero ahora tenemos 42 pedidos más para explorar”, finaliza la doctora Yang.
El estudio se financió gracias a los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Mayo. Los autores declararon no tener ningún conflicto de intereses.
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