Nouvelle cible potentielle pour le traitement du cancer du côlon
La recherche montre qu'une protéine fréquemment présente dans l'intestin enflammé pourrait jouer un rôle important dans le développement du cancer
Les personnes atteintes d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII) ont également un risque accru de développer un cancer colorectal. Toutefois, les mécanismes exacts à l'origine de ce phénomène sont encore largement inconnus. Des chercheurs du pôle d'excellence "Precision Medicine in Chronic Inflammation" (PMI) et de l'unité de recherche DFG "miTarget" tentent donc de mieux comprendre ce lien. Une équipe de recherche de Kiel a maintenant découvert qu'une protéine exceptionnellement fréquente chez les patients atteints de MICI est également associée au cancer colorectal. Si le gène responsable est retiré des cellules cancéreuses, de sorte que la protéine ne puisse plus être produite, la croissance de la tumeur est inhibée. Les chercheurs, dirigés par le Dr Felix Sommer de l'Institut de biologie moléculaire clinique (IKMB) de la Faculté de médecine de l'Université de Kiel (CAU) et du Centre médical universitaire du Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, ont récemment publié leurs résultats dans la revue Cancer Communications. Les travaux ont été menés en étroite collaboration au sein du PMI avec les groupes de recherche du professeur Philip Rosenstiel (IKMB), du professeur Jan Rupp (UKSH Lübeck, Institut de microbiologie médicale), du professeur Christoph Kaleta (Institut de médecine expérimentale, IEM), du professeur Andreas Tholey (IEM) et du professeur Christoph Röcken (UKSH Kiel, Institut de pathologie).
En l'absence de l'enzyme HKDC1 dans les expériences menées sur des cultures cellulaires, des organoïdes et des modèles de souris, les tumeurs ne pouvaient pas se développer ou seulement dans une mesure très réduite.
AI generated /Felix Sommer Lab, Kiel University
La protéine HKDC1 influence la croissance tumorale dans l'intestin
La protéine HKDC1 (hexokinase domain containing 1) appartient à la famille des hexokinases avec quatre autres enzymes similaires. Il s'agit d'enzymes qui jouent un rôle particulièrement important dans le métabolisme des glucides dans l'organisme. Des recherches antérieures avaient déjà montré que HKDC1 joue un rôle dans certains types de cancer. Toutefois, son rôle dans le cancer colorectal n'était pas connu. En outre, les scientifiques du Pôle d'excellence PMI, dirigé par le professeur Rosenstiel, avaient déjà montré que HKDC1 est régulé à la hausse chez les personnes atteintes de MICI. "En outre, nous savons que HKDC1 se trouve principalement dans l'intestin. Nous nous sommes donc demandé ce qu'il y fait et s'il a une influence sur le développement du cancer dans l'intestin", rapporte l'un des deux premiers auteurs, la doctorante Lea Järke du groupe "Functional Host Microbiome Research" à l'IKMB.
L'équipe du PD Dr Felix Sommer a donc mené diverses expériences pour étudier les effets de la suppression du gène responsable de la production de la protéine dans les cellules cancéreuses du côlon. S'il n'est plus présent, la cellule ne peut plus produire la protéine. Les expériences ont été réalisées en culture cellulaire, dans des organoïdes - modèles artificiels d'intestin dans une boîte de Pétri - et dans des modèles de souris. Nous avons notamment pu observer que les cellules cancéreuses dépourvues de HKDC1 ne se divisent plus sans entrave, qu'elles deviennent plus sensibles aux signaux externes qui entraînent leur mort et que, par conséquent, les tumeurs ne se développent pas du tout ou seulement dans une mesure très réduite", rapporte le deuxième premier auteur, la doctorante Saskia Weber-Stiehl, également du groupe "Functional Host Microbiome Research" de l'IKMB. D'autres recherches doivent montrer si les résultats peuvent être transposés à l'homme.
Le blocage de l'enzyme pourrait aider les MICI et le cancer colorectal
La production élevée de HKDC1 chez les personnes atteintes de MICI pourrait donc expliquer pourquoi ces patients sont également plus susceptibles de développer un cancer colorectal. Ces résultats pourraient être utiles pour une éventuelle thérapie : le cancer du côlon et les MICI pourraient être influencés par le blocage de HKDC1, par exemple au moyen d'inhibiteurs chimiques ou d'interventions ciblées sur le microbiome. On sait que certaines thérapies contre le cancer dépendent du microbiome. En effet, les bactéries de l'intestin produisent des enzymes qui peuvent, par exemple, désactiver les substances actives des médicaments anticancéreux ou les rendre actives dès le départ. En outre, les chercheurs de Kiel ont déjà montré que d'autres membres de la famille des hexokinases peuvent être régulés par le microbiome. "Dans le cas de HKDC1, il est également possible que le microbiome de l'intestin influence la production de l'enzyme. C'est l'objet de nos recherches actuelles", explique Mme Sommer. "À long terme, nous voulons savoir si nous pouvons supprimer l'hexokinase et donc la croissance tumorale en modulant le microbiome", poursuit-elle.
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Publication originale
Lea Järke, Saskia Weber‐Stiehl, Kensuke Shima, Karlis Arturs Moors, Jerome Genth, Fenja Amrei Schuran, Lena Best, Markus Tschurtschenthaler, Burkhardt Flemer, Silke Lüschen, Christoph Röcken, Andreas Tholey, Christoph Kaleta, Jan Rupp, Philip Rosenstiel, Felix Sommer; "Deletion of epithelial HKDC1 decelerates cellular proliferation and impairs mitochondrial function of tumorous epithelial cells thereby protecting from intestinal carcinogenesis"; Cancer Communications, 2025-3-20
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