Les virus HI font sauter le verrou du noyau cellulaire
Pour la première fois, des chercheurs ont observé comment le VIH pénètre les pores nucléaires jusqu'au génome des cellules immunitaires humaines
Des chercheurs de l'Institut Max Planck de biophysique et de l'Université de Heidelberg ont découvert comment les virus Hi pénètrent dans le noyau d'une cellule humaine. Les capsules protéiques coniques dans lesquelles le matériel génétique des agents pathogènes est emballé s'accumulent au niveau des pores nucléaires des cellules immunitaires humaines telles que les macrophages et les traversent. La forme conique de la capside semble faciliter le transport à travers les pores, car le passage des capsules génère une force qui ouvre les anneaux des pores nucléaires. Cette découverte pourrait contribuer au développement de nouveaux inhibiteurs du VIH.
Le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) cible des cellules importantes de notre système immunitaire, ce qui rend les personnes infectées plus vulnérables aux maladies et aux infections. Une fois à l'intérieur des cellules humaines, le VIH intègre le génome viral dans celui de l'hôte humain. En fin de compte, le virus utilise la machinerie de notre corps pour produire des copies de lui-même et propager l'infection.
La capside du VIH-1 est formée d'un maillage d'environ 200 protéines hexamères et pentamères, disposées comme un ballon de football. Elle n'est cependant pas sphérique, mais en forme de cône, avec une extrémité étroite et une extrémité plus large. Cette capsule contient la charge utile du virus. Pour que l'infection réussisse, elle doit finalement s'ouvrir et libérer l'information génétique virale dans la cellule hôte. Dans leurs travaux, les groupes de Martin Beck et Gerhard Hummer, de l'Institut Max Planck de biophysique de Francfort, et de Hans-Georg Kräusslich, de l'hôpital universitaire de Heidelberg, ont combiné l'imagerie à haute résolution et des simulations informatiques sophistiquées pour étudier l'entrée nucléaire des capsides du VIH-1 dans des cellules immunitaires humaines infectées, les macrophages.
Gardiens du génome
Les complexes de pores nucléaires sont les gardiens du génome humain qui se trouve dans le noyau de toutes les cellules. Ils forment des canaux sélectifs à travers l'enveloppe du noyau et relient son intérieur au cytoplasme. Ces canaux sont remplis de protéines spécialisées appelées FG-nucléoporines, qui jouent le rôle de videurs à la porte d'entrée. Elles contrôlent les molécules qui peuvent entrer dans le canal et celles qui doivent rester à l'extérieur du noyau. L'envahisseur doit franchir cette barrière pour livrer sa charge dans le noyau.
La capside du VIH y parvient en imitant les propriétés des protéines humaines. Elle est donc attirée par le canal au lieu d'en être exclue. Les auteurs soulignent toutefois que, dans sa dimension la plus large, la capside a une taille similaire au diamètre du canal poreux. Ce fait a étayé une première hypothèse selon laquelle les capsides se dissolvent et libèrent le matériel génétique viral avant d'atteindre le noyau. Cependant, les nouvelles données poussent à reconsidérer la manière dont le génome du VIH-1 pénètre dans le noyau.
Anneaux brisés
Grâce à la tomographie cellulaire et à la microscopie super-résolue, les auteurs ont pu observer les capsides du VIH à l'intérieur des cellules infectées. Ils ont constaté que les capsides étaient entrées dans le canal du pore nucléaire avec leurs extrémités étroites en premier, et qu'elles poussaient de plus en plus loin pour s'approcher du noyau. Contrairement aux attentes, les capsides ne présentaient aucun signe de déformation ou de rupture à l'intérieur du canal du pore nucléaire. Au contraire, les chercheurs ont détecté un nombre important de pores nucléaires qui se sont ouverts une fois que l'extrémité large du cône s'est enfoncée profondément dans le canal et s'est approchée du noyau.
Les auteurs suggèrent que l'entrée de la capside dans le complexe du pore nucléaire génère une force qui étire le pore dans sa largeur jusqu'à ce que sa structure en forme d'anneau se fissure, à l'instar d'un clou qui brise sa structure environnante lorsqu'il est poussé vers l'avant. Cette fissure élargit le canal et permet la progression de la capside dans le noyau. Les simulations informatiques du processus confirment cette hypothèse : la capside ne peut passer à travers le pore que si le diamètre de l'anneau augmente ou si l'anneau se fissure. Ces résultats fournissent une explication potentielle de l'évolution de la structure unique de la capside du VIH : sa forme conique pourrait être nécessaire pour briser le complexe du pore nucléaire et achever l'importation du génome viral.
Traitements du VIH
Au cours des dernières décennies, la compréhension et le traitement de l'infection par le VIH ont énormément progressé. Cette année, le médicament lenacapavir, qui bloque la libération du génome viral dans la cellule et a permis de prévenir efficacement l'infection par le VIH lors d'essais cliniques, a été désigné par la Food and Drug Administration (FDA) PrEP Breakthrough Therapy Designation et a également été nommé Breakthrough of the Year par la revue Science. Le lénacapavir prévient la propagation et l'infection chez les personnes qui ont accès au médicament. Il ne peut cependant pas annuler l'intégration de l'information génétique du virus dans le génome humain et n'est donc pas un "remède". Cependant, tous les aspects de l'infection par le VIH ne sont pas encore entièrement compris. La découverte d'autres détails de son mécanisme contribuera à l'objectif ultime d'éradication du virus.
Selon le premier auteur, Jan Philipp Kreysing, cette étude marque un moment important dans la recherche sur le VIH, car elle élucide les détails moléculaires d'une étape critique de l'infection. Jan Philipp remarque que le lenacapavir, un médicament déjà approuvé qui cible la capside, est un bon exemple de l'importance de cette recherche fondamentale pour la vie des gens. Il est intéressant de noter que le lénacapavir stabilise encore davantage la capside du VIH, empêchant probablement son ouverture complète. La question de savoir si la fissuration du pore nucléaire confère au virus un avantage décisif, tel que l'acheminement d'une charge utile plus importante, reste ouverte. De même, la manière dont la capside s'ouvre finalement à l'intérieur du noyau pour libérer le génome viral doit faire l'objet d'une étude plus approfondie. Comprendre comment le VIH interagit avec les cellules humaines infectées restera donc un domaine de recherche actif.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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