Décoder les tactiques du VIH
Les chercheurs de HIRI apportent de nouvelles informations sur la régulation des gènes du virus responsable du SIDA
Une équipe de scientifiques de l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à ARN (HIRI) de Würzburg et de l'Université de Regensburg a découvert comment le VIH-1, le virus responsable du SIDA, détourne habilement la machinerie cellulaire pour assurer sa propre survie. En disséquant l'interaction moléculaire entre le virus et son hôte, les chercheurs ont identifié de nouvelles stratégies que le VIH-1 emploie pour assurer sa réplication tout en supprimant les défenses cellulaires de l'hôte. L'étude a été publiée dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.
Le VIH-1, comme d'autres virus, n'a pas les moyens de produire ses propres protéines et doit compter sur la cellule hôte pour traduire ses instructions génétiques. Après avoir pénétré dans les cellules hôtes, il prend le contrôle du processus de traduction, qui convertit l'acide ribonucléique messager (ARNm) en protéines. "Dans cette étude, nous avons combiné le profilage des ribosomes, le séquençage de l'ARN et le sondage structurel de l'ARN pour cartographier le paysage traductionnel du virus et de l'hôte et la pause pendant la réplication du virus avec des détails sans précédent", explique Neva Caliskan, auteure correspondante de l'étude. Elle a été chef de groupe à l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI) de Würzburg, un site du Centre Helmholtz de Braunschweig pour la recherche sur les infections (HZI) en coopération avec l'université Julius-Maximilians de Würzburg (JMU), et est actuellement directrice du département de biochimie III à l'université de Regensburg.
Codes tricheurs de la traduction virale
L'une des principales découvertes a été celle d'éléments jusqu'alors inconnus dans l'ARN du VIH-1, appelés cadres de lecture ouverts en amont (uORF) et cadres de lecture ouverts internes (iORF). Ces "fragments de gènes cachés" pourraient jouer un rôle crucial dans le réglage fin de la production de protéines virales ainsi que dans l'interaction avec le système immunitaire de l'hôte. "Par exemple, les uORFs et les iORFs peuvent agir comme des régulateurs, assurant un timing et des niveaux précis de synthèse des protéines", explique Anuja Kibe, chercheur postdoctoral au HIRI et premier auteur de l'étude, qui a été publiée dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.
Une autre découverte importante a été celle d'une structure complexe d'ARN près du "site de décalage de trame" critique dans le génome viral. Ce site est essentiel pour que le virus produise les proportions correctes de deux protéines clés, Gag et Gag-Pol, qui sont nécessaires à l'assemblage des particules infectieuses et à la réplication du VIH-1. Les chercheurs ont démontré que ce pli d'ARN étendu non seulement favorise les collisions entre les ribosomes en amont du site - un mécanisme qui semble réguler la traduction - mais aussi maintient l'efficacité du décalage de trame. "Notre équipe a également montré que le ciblage de cette structure d'ARN par des molécules antisens pouvait réduire de manière significative l'efficacité du décalage de trame de près de 40 %, offrant ainsi une nouvelle voie prometteuse pour le développement de médicaments antiviraux", rapporte M. Caliskan.
Un jeu de priorités
Redmond Smyth, ancien chef du groupe des jeunes chercheurs Helmholtz au HIRI et actuellement chef de groupe au Centre national de recherche scientifique (CNRS) à Strasbourg, en France, mentionne : "Il est intéressant de noter que notre analyse a révélé que, bien que les ARNm du VIH-1 soient traduits efficacement tout au long de l'infection, le virus supprime la production de protéines de l'hôte, en particulier au stade de l'initiation de la traduction". Cela permet au VIH-1 de donner la priorité à ses propres besoins tout en bloquant efficacement les mécanismes de défense de l'hôte. Le virus peut ainsi manipuler la machinerie de la cellule hôte de manière à rester robuste même dans des conditions de stress.
Plus que des embouteillages
Les chercheurs ont également observé que les ribosomes se heurtent à des régions spécifiques de l'ARN viral, en particulier en amont du site de décalage de trame. "Ces collisions ne sont pas accidentelles, mais constituent au contraire des pauses étroitement régulées qui peuvent influencer la manière dont les ribosomes interagissent avec les structures d'ARN en aval", explique Florian Erhard, coauteur de l'étude et titulaire de la chaire d'immunologie computationnelle à l'université de Ratisbonne.
Dans l'ensemble, l'étude fournit non seulement une carte détaillée du paysage traductionnel des cellules infectées par le VIH-1, mais aussi une multitude de cibles potentielles pour une intervention thérapeutique. L'identification de structures d'ARN et d'éléments génétiques essentiels à la réplication virale ouvre de nouvelles perspectives pour la mise au point de médicaments destinés à perturber ces processus. "En comprenant comment le virus manipule astucieusement nos cellules, ces découvertes nous rapprocheront de traitements innovants qui pourraient un jour renverser la vapeur et déjouer le virus lui-même", ajoute M. Caliskan.
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Publication originale
Anuja Kibe, Stefan Buck, Anne-Sophie Gribling-Burrer, Orian Gilmer, Patrick Bohn, Tatyana Koch, Chiara Noemi-Marie Mireisz, Andreas Schlosser, Florian Erhard, Redmond P. Smyth, Neva Caliskan; "The translational landscape of HIV-1 infected cells reveals key gene regulatory principles"; Nature Structural & Molecular Biology, 2025-1-15
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