Mise au point d'une thérapie CRISPR pour la dystrophie musculaire
Des chercheurs du Centre de recherche expérimentale et clinique de Berlin mettent au point un traitement ciblé de la dystrophie musculaire grâce à l'édition de gènes. La recherche préclinique menée par le laboratoire Spuler et publiée dans "Nature Communications" ouvre désormais la voie aux premiers essais cliniques sur l'homme.
À gauche : Fibres musculaires exprimant la dysferline (violet) fabriquées à partir de cellules souches musculaires génétiquement modifiées transplantées dans une souris dépourvue de dysferline. A droite : Fibres musculaires de la souris receveuse, malades et dépourvues de dysferline.
Andreas Marg, AG Spuler, ECRC
Des chercheurs du Centre de recherche expérimentale et clinique (ECRC), une institution conjointe du Centre Max Delbrück et de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, ont mis au point une approche prometteuse d'édition de gènes destinée à restaurer la fonction d'une protéine essentielle à la réparation et à la régénération des muscles chez les patients atteints de dystrophie musculaire.
La protéine dysferline est principalement responsable de la réparation des membranes cellulaires. Les personnes présentant certaines mutations du gène codant pour la dysferline développent une dystrophie musculaire - un groupe de maladies entraînant une fonte musculaire qui affecte des milliers de personnes dans le monde.
Le professeur Simone Spuler et son équipe, dirigée par le Dr Helena Escobar du laboratoire de myologie du CECR, ont réussi à prélever des cellules souches musculaires chez deux patients atteints de dystrophie musculaire des ceintures, à corriger l'erreur génétique et à rétablir le fonctionnement des protéines de la dysferline dans la culture cellulaire. Dans de nouveaux modèles murins de la maladie, ils ont utilisé le même processus pour prélever des cellules, les modifier et transplanter les cellules corrigées dans des souris, où la fonction des protéines a été rétablie et les muscles ont commencé à repousser.
Les résultats précliniques, publiés dans "Nature Communications", donnent à l'équipe la confiance nécessaire pour passer aux essais cliniques sur l'homme. Il s'agirait de prélever des cellules musculaires sur des patients, de les modifier en laboratoire et de transplanter les propres cellules du patient dans les muscles ciblés. Les chercheurs soulignent que cette thérapie n'est pas un remède complet - elle serait limitée à un ou deux muscles.
"Nous avons plus de 600 muscles dans notre corps et il n'est pas facile de les cibler tous", déclare Spuler. "Nous commençons très modestement en ciblant un ou deux muscles. Mais si cette thérapie fonctionne, elle guérira le muscle".
Un travail de longue haleine
Depuis près de 20 ans, Mme Spuler et ses collaborateurs s'efforcent de comprendre la dysferline, son rôle dans la dystrophie musculaire et les moyens de guérir ces maladies héréditaires rares mais dévastatrices. Dans le cas de la dystrophie musculaire des ceintures, la détérioration des muscles est progressive et les jeunes adultes perdent la capacité de marcher et l'usage normal de leurs bras et de leurs mains.
"On passe du statut de bon athlète à l'adolescence à celui de personne en fauteuil roulant à l'âge de 40 ans", explique Mme Spuler, qui observe ce phénomène de près avec ses patients dans le cadre d'un service de consultation externe au CECR.
Escobar, premier auteur de l'article et biologiste moléculaire dans le laboratoire de Spuler, a travaillé sur des méthodes permettant de collecter des cellules souches musculaires chez les patients et d'utiliser des outils d'édition de gènes pour corriger les mutations.
"Nous avons commencé par une mutation plus courante afin de pouvoir aider le plus grand nombre de patients possible", explique M. Escobar.
CRIPSR classique
Pour corriger la mutation de la dysferline, M. Escobar utilise la technique CRISPR-Cas9, souvent décrite comme des "ciseaux d'édition de gènes" et pour laquelle un prix Nobel a été décerné en 2020. Les ciseaux moléculaires sont guidés vers un endroit précis le long d'une molécule d'ADN et la coupent, ce qui oblige la cellule à réparer l'ADN. L'objectif est de corriger la mutation au cours du processus de réparation, ce qui permet d'obtenir un gène fonctionnant correctement. Les chercheurs ont testé leur système d'édition dans plusieurs modèles cellulaires, avec des résultats très similaires : Le système a fonctionné avec un taux de réussite élevé et des conséquences involontaires minimes.
Il est à noter que l'édition n'a pas abouti à une correspondance exacte avec la séquence génétique souhaitée et qu'il y a eu quatre changements dans la protéine dysferline générée. L'équipe a procédé à une analyse approfondie de ces changements en collaboration avec le professeur Oliver Daumke, qui dirige le laboratoire de biologie structurelle des processus associés aux membranes au Centre Max Delbrück.
"Même avec ces quatre modifications, la fonction de la protéine générée est très similaire à celle du type sauvage, qui est la version que l'on trouve chez les personnes en bonne santé. Elle se localise le long des membranes cellulaires endommagées et le muscle se régénère", explique M. Escobar.
Un modèle crucial et un essai clinique
Dans le cadre de ce projet, les chercheurs ont développé un nouveau modèle de souris en collaboration avec le Dr Ralf Kühn, qui dirige le Genome Engineering & Disease Models Lab au Centre Max Delbrück. Le modèle de souris reproduit fidèlement la mutation spécifique de la dysferline et la maladie qui en résulte, et a permis aux chercheurs d'évaluer le fonctionnement de la thérapie complète - prélever des cellules souches musculaires, les corriger et les transplanter à nouveau. Ils voulaient surtout savoir si le système immunitaire rejetait les cellules ou attaquait les protéines de dysferline générées.
"Nous n'avons pas observé de réaction immunitaire contre les cellules transplantées ou les protéines générées, ce qui est prometteur pour un essai clinique", déclare Spuler.
L'équipe recherche à présent des fonds pour lancer le premier essai clinique sur l'homme. Si l'essai est concluant, il faudra encore de nombreuses années avant qu'il ne soit largement accessible.
Simone Spuler et Helena Escobar sont co-inventeurs d'une demande de brevet en cours sur l'édition génétique de cellules souches musculaires humaines. Simone Spuler est cofondatrice de MyoPax GmbH et de MyoPax Denmark ApS. L'étude a été financée par la fondation Gisela Krebs.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Helena Escobar, Silvia Di Francescantonio, Julia Smirnova, Robin Graf, Stefanie Müthel, Andreas Marg, Alexej Zhogov, Supriya Krishna, Eric Metzler, Mina Petkova, Oliver Daumke, Ralf Kühn, Simone Spuler; "Gene-editing in patient and humanized-mice primary muscle stem cells rescues dysferlin expression in dysferlin-deficient muscular dystrophy"; Nature Communications, Volume 16, 2025-1-2
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