Des scientifiques découvrent une vulnérabilité dans le mécanisme de résistance aux antibiotiques
Une boîte à outils génétique en action
Les superbactéries, qui sont immunisées contre de nombreux antibiotiques, représentent un défi majeur pour la médecine moderne. Des chercheurs du B CUBE - Center for Molecular Bioengineering de l'université technologique TUD de Dresde et de l'Institut Pasteur de Paris ont identifié une faiblesse dans la machinerie bactérienne qui entraîne l'adaptation à la résistance aux antibiotiques. Leurs conclusions, publiées dans la revue Science Advances, pourraient ouvrir la voie à l'amélioration de l'efficacité des antibiotiques existants.
Depuis la découverte de la pénicilline en 1928, les antibiotiques ont changé la médecine, nous permettant de combattre facilement les infections bactériennes. Cependant, avec l'invention des antibiotiques, nous sommes également entrés dans une course à l'armement sans fin avec les bactéries. Celles-ci s'adaptent rapidement aux médicaments, rendant inefficaces de nombreux traitements existants. Ces bactéries résistantes aux antibiotiques, souvent appelées "superbactéries", constituent une menace grave pour les patients souffrant de maladies chroniques et dont le système immunitaire est affaibli.
"Plutôt que de développer de nouveaux antibiotiques, nous voulions comprendre exactement comment les bactéries adaptent leurs résistances", explique le professeur Michael Schlierf, chef du groupe de recherche au B CUBE de l'université technique de Dresde, qui a dirigé l'étude. Ce faisant, les groupes ont découvert pourquoi certaines bactéries mettent plus de temps à développer une résistance aux antibiotiques, alors que d'autres s'adaptent très rapidement. Leurs conclusions ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de contre-stratégies.
Une boîte à outils génétique en action
"Nos travaux portent sur le système des intégrons, une boîte à outils génétique que les bactéries utilisent pour s'adapter à leur environnement en échangeant des gènes, y compris ceux de la résistance aux antibiotiques", explique le professeur Didier Mazel, chef du groupe de recherche à l'Institut Pasteur de Paris, dont le groupe a collaboré avec l'équipe de Schlierf.
Le système des intégrons est comme une boîte à outils. Il permet aux bactéries de stocker et de partager des gènes de résistance avec leur progéniture et les cellules voisines. Il fonctionne grâce à un mécanisme moléculaire de "couper-coller" piloté par des protéines spéciales, appelées recombinases. Le système des intégrons a fait l'objet de nombreuses recherches. Certaines bactéries acquièrent très rapidement une nouvelle résistance, tandis que pour d'autres, cela prend beaucoup plus de temps.
Il s'est avéré que la variété des séquences d'ADN est au cœur de cette différence. "Les séquences à l'intérieur du système d'intégrons sont flanquées d'épingles à cheveux spéciales. Elles sont appelées ainsi parce que c'est exactement à cela qu'elles ressemblent, à de petites épingles en forme de U dépassant de l'ADN. Les recombinases sont conçues pour se lier à ces épingles à cheveux et former un complexe capable de couper un fragment et d'en insérer un autre", explique le professeur Mazel.
Le groupe de Schlierf a utilisé un dispositif de microscopie de pointe pour étudier la force avec laquelle une protéine recombinase se lie aux différentes séquences d'épingle à cheveux de l'ADN. Ils ont découvert que les complexes où la liaison entre la protéine et l'ADN est la plus forte sont également ceux qui sont les plus efficaces pour obtenir des gènes de résistance.
Utiliser la force
À l'aide d'une technique de microscopie avancée connue sous le nom de pince optique, le groupe de Schlierf a mesuré les forces infimes nécessaires pour séparer les différents complexes protéine-ADN. "Avec les pinces optiques, nous utilisons la lumière pour, en quelque sorte, saisir un seul brin d'ADN des deux côtés et le séparer. C'est comme tirer sur une corde pour défaire un nœud", explique Ekaterina Vorobevskaia, scientifique du laboratoire de Schlierf qui a réalisé le projet.
Le groupe a constaté une corrélation évidente entre la force nécessaire pour démanteler un complexe protéine-ADN et l'efficacité de la machine à couper et à coller. "Si vous avez un complexe qui est fortement lié à l'ADN, il peut très bien faire son travail. Il peut couper l'ADN et coller un nouveau gène de résistance très rapidement. En revanche, si le complexe protéine-ADN est plutôt faible et se désagrège constamment, il doit être réassemblé à maintes reprises. C'est pourquoi certaines bactéries acquièrent une résistance aux antibiotiques plus rapidement que d'autres", ajoute le Dr Vorobevskaia.
Exploiter la faiblesse
"Le système Integron est étudié par les microbiologistes depuis des décennies. Ce que nous apportons maintenant, c'est l'ajout de données biophysiques et l'explication du comportement de ce système par la physique", déclare le professeur Schlierf, qui ajoute que "cette vulnérabilité à la force est peut-être un phénomène plus général qui explique les variations d'efficacité en biologie".
Les scientifiques pensent que la faiblesse du système peut être utilisée pour mettre au point des traitements supplémentaires qui tireront parti des complexes ADN-protéines instables ou les créeront. Cela pourrait accompagner les antibiotiques existants et leur donner un avantage supplémentaire sur les bactéries.
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