Comment les cellules tueuses naturelles de l'organisme pourraient lutter contre la leucémie
Recherche de nouvelles thérapies
Chaque année, la leucémie est diagnostiquée chez quelque 13 000 personnes en Allemagne. Malgré une chimiothérapie intensive, environ une personne sur deux en meurt. La situation est d'autant plus grave que les thérapies actuellement disponibles ont de graves effets secondaires et empêchent notamment la formation de nouvelles cellules sanguines saines. Les concepts thérapeutiques qui exploitent la puissance naturelle du système immunitaire constituent une alternative. Il est toutefois important de noter que les cellules tumorales possèdent des mécanismes capables de ralentir l'attaque des cellules immunitaires. L'équipe du professeur Evelyn Ullrich de l'Universitaetsmedizin Frankfurt a réussi à rendre les cellules immunitaires spécifiques de la leucémie moins sensibles à l'influence des cellules tumorales, augmentant ainsi considérablement leur efficacité.
Il existe différentes formes de cancer du sang, toutes regroupées sous le terme de leucémie. Une forme courante de leucémie est la leucémie myéloïde aiguë (LMA), caractérisée par une dégradation des précurseurs des cellules sanguines précoces, c'est-à-dire les cellules souches et les cellules précurseurs qui se développent à partir d'elles. Malgré un traitement par chimiothérapie intensive, seuls 20 à 50 % des patients survivent pendant les cinq premières années suivant le diagnostic et le traitement. La situation est encore aggravée par le fait que ces thérapies intensives ont un effet particulièrement néfaste sur les cellules souches hématopoïétiques et qu'elles sont donc associées à des effets secondaires très graves. C'est pourquoi il est urgent de trouver de nouvelles approches thérapeutiques.
Les immunothérapies, telles que celles étudiées par Evelyn Ullrich et son équipe à la clinique de pédiatrie et de médecine de l'adolescence de l'Universitätsmedizin de Francfort, constituent une de ces approches. "Les immunothérapies utilisent la puissance naturelle du système immunitaire contre les cellules leucémiques malignes", explique le professeur d'immunologie cellulaire. Dans le cadre de ce processus, les cellules cancéreuses sont reconnues par les cellules tueuses du système immunitaire, telles que les lymphocytes T. Un lymphocyte T, par exemple, a la capacité d'identifier les cellules cancéreuses et de les détruire. Un lymphocyte T, par exemple, possède à sa surface une structure en forme de serrure dans laquelle s'insère, comme une clé, une structure correspondante à la surface de la cellule cancéreuse. En termes techniques, la serrure du lymphocyte T est appelée "récepteur d'antigène", tandis que la clé est appelée "antigène". Si la "clé" est dans la "serrure", c'est-à-dire si l'antigène et le récepteur se lient, le lymphocyte T tue la cellule cancéreuse. "Aujourd'hui, nous sommes en mesure d'adapter le récepteur d'antigène de manière à ce qu'il soit conscient d'une caractéristique spécifique de la tumeur", explique le médecin. Pour ce faire, les cellules T sont purifiées à partir du sang du patient. Grâce à des techniques de génie génétique, un récepteur antigénique chimérique (CAR) est ensuite inséré, qui combine les propriétés de plusieurs protéines de manière à optimiser l'attaque de cette tumeur spécifique.
Les cellules T dotées d'un récepteur d'antigène chimérique (CAR T-cells) sont déjà utilisées avec succès dans le traitement de la leucémie. Les cellules tueuses naturelles (NK) sont un autre type de cellules tueuses qui sont désormais également utilisées. Plutôt que de reconnaître les cellules malignes par certains antigènes, elles s'appuient sur d'autres anomalies de surface. Si elles sont dotées d'un récepteur d'antigène chimérique, elles sont capables de lutter contre les cellules cancéreuses de deux manières. Un autre avantage des cellules CAR-NK est qu'elles n'ont pratiquement pas provoqué d'effets secondaires dans les études cliniques menées jusqu'à présent.
Les cellules cancéreuses disposent toutefois de divers moyens pour échapper à une telle attaque des cellules immunitaires, y compris leur capacité à éteindre les cellules immunitaires avant le début de l'attaque. Pour ce faire, elles s'appuient sur un "point de contrôle", constitué d'une protéine à la surface des cellules immunitaires. Ce "point de contrôle immunitaire" vérifie explicitement chaque cellule individuelle qui s'est liée au récepteur d'antigène pour s'assurer qu'il ne s'agit pas de l'une des propres cellules de l'organisme. Ces dernières donnent au point de contrôle une réponse correspondante, après quoi l'attaque immunitaire cesse. Dans un organisme sain, ce processus garantit que les cellules immunitaires n'attaquent pas par inadvertance des cellules normales de l'organisme, causant ainsi des dommages importants.
Étant donné que les cellules cancéreuses sont, à l'origine, également des cellules de l'organisme, certaines d'entre elles sont capables de communiquer avec le point de contrôle et d'arrêter l'attaque des cellules immunitaires. Une telle attaque peut également affecter les cellules immunitaires CAR, ce qui pose un problème majeur pour les immunothérapies actuelles. C'est pourquoi les immunothérapies sont souvent associées à des médicaments qui protègent les points de contrôle des cellules immunitaires de manière à ce que les cellules cancéreuses ne puissent plus y accéder.
L'équipe d'Ullrich a trouvé un autre moyen d'empêcher la désactivation des cellules immunitaires personnalisées. Lors d'expériences en laboratoire, les doctorants Tobias Bexte et Nawid Albinger ont réussi à désactiver complètement un point de contrôle immunitaire important dans les cellules NK spécifiquement dirigées contre les cellules de la LAM. Pour ce faire, ils ont coupé le gène correspondant à l'aide des "ciseaux à gènes" CRISPR/Cas de manière à empêcher la formation du point de contrôle. Ce faisant, les chercheurs ont réussi à empêcher les cellules cancéreuses de forcer la tolérance immunitaire lors d'expériences avec des cellules de patients.
Les cellules CAR-NK dépourvues du point de contrôle immunitaire étaient plus aptes à tuer les cellules cancéreuses de patients atteints de LAM que les cellules NK qui ne portaient que le récepteur CAR ou qui étaient dépourvues du seul point de contrôle immunitaire. "Il est particulièrement prometteur que nos cellules NK doublement modifiées aient même agi contre des cellules cancéreuses dont le profil moléculaire est souvent associé à une résistance accrue au traitement", explique Tobias Bexte, chercheur clinicien à l'université Goethe de Francfort. Les souris auxquelles les chercheurs ont transféré des cellules humaines de LAM ont survécu beaucoup plus longtemps après avoir reçu ces cellules NK doublement modifiées, même à des doses de médicaments considérablement réduites. "Les études futures doivent maintenant clarifier si les cellules immunitaires sur mesure fonctionnent également chez l'homme", déclare Ullrich en résumant les prochaines étapes et les objectifs de sa recherche.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Tobias Bexte, Nawid Albinger, Ahmad Al Ajami, Philipp Wendel, Leon Buchinger, Alec Gessner, Jamal Alzubi, Vinzenz Särchen, Meike Vogler, ... Nina Möker, Toni Cathomen, Michael A. Rieger, Katharina Imkeller, Evelyn Ullrich; "CRISPR/Cas9 editing of NKG2A improves the efficacy of primary CD33-directed chimeric antigen receptor natural killer cells"; Nature Communications, Volume 15, 2024-9-30
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