L'utilisation de "ciseaux génétiques" comporte des risques
L'étude fournit des informations précieuses pour le développement de thérapies d'édition de gènes
Les ciseaux moléculaires CRISPR pourraient révolutionner le traitement des maladies génétiques. En effet, ils peuvent être utilisés pour corriger des sections défectueuses spécifiques du génome. Malheureusement, il y a un hic : dans certaines conditions, la réparation peut entraîner de nouveaux défauts génétiques, comme dans le cas de la maladie granulomateuse chronique. C'est ce qu'a rapporté une équipe de chercheurs fondamentaux et de médecins du programme de recherche clinique ImmuGene de l'Université de Zurich (UZH).
La maladie granulomateuse chronique est une maladie héréditaire rare qui touche environ une personne sur 120 000. Cette maladie affaiblit le système immunitaire, rendant les patients vulnérables à des infections graves, voire mortelles. Elle est due à l'absence de deux lettres, appelées bases, dans la séquence d'ADN du gène NCF1. Cette erreur entraîne l'incapacité de produire un complexe enzymatique qui joue un rôle important dans la défense immunitaire contre les bactéries et les moisissures.
L'outil CRISPR fonctionne...
L'équipe de chercheurs a maintenant réussi à utiliser le système CRISPR pour insérer les lettres manquantes au bon endroit. Les expériences ont été réalisées sur des cultures cellulaires de cellules immunitaires présentant le même défaut génétique que les personnes atteintes de la maladie granulomateuse chronique. "C'est un résultat prometteur pour l'utilisation de la technologie CRISPR afin de corriger la mutation sous-jacente à cette maladie", déclare Janine Reichenbach, chef de l'équipe et professeur de thérapie génique somatique à l'Hôpital universitaire pour enfants de Zurich et à l'Institut de médecine régénérative de l'UZH.
... mais malheureusement, ce n'est pas parfait
Il est toutefois intéressant de noter que certaines des cellules réparées présentaient de nouveaux défauts. Des sections entières du chromosome où la réparation avait eu lieu manquaient. La raison en est la constellation génétique particulière du gène NCF1 : il est présent trois fois sur le même chromosome, une fois en tant que gène actif et deux fois sous la forme de pseudogènes. Ces derniers ont la même séquence que le NCF1 défectueux et ne sont normalement pas utilisés pour former le complexe enzymatique.
Les ciseaux moléculaires de CRISPR ne peuvent pas faire la distinction entre les différentes versions du gène et coupent donc occasionnellement le brin d'ADN à plusieurs endroits du chromosome - au niveau du gène NCF1 actif ainsi qu'au niveau des pseudogènes. Lorsque les sections sont ensuite recollées, des segments entiers du gène peuvent être mal alignés ou manquants. Les conséquences médicales sont imprévisibles et, dans le pire des cas, contribuent au développement de la leucémie. "Cela incite à la prudence lors de l'utilisation de la technologie CRISPR dans un contexte clinique", déclare M. Reichenbach.
Recherche d'une méthode plus sûre
Pour minimiser le risque, l'équipe a testé un certain nombre d'approches alternatives, notamment des versions modifiées des composants CRISPR. Elle a également envisagé d'utiliser des éléments de protection qui réduisent la probabilité que les ciseaux génétiques coupent le chromosome à plusieurs endroits simultanément. Malheureusement, aucune de ces mesures n'a pu empêcher complètement les effets secondaires indésirables.
"Cette étude met en évidence les aspects à la fois prometteurs et difficiles des thérapies basées sur CRISPR", déclare Martin Jinek, coauteur et professeur au département de biochimie de l'UZH. Selon lui, l'étude fournit des indications précieuses pour le développement de thérapies d'édition de gènes pour la maladie granulomateuse chronique et d'autres maladies héréditaires. "Toutefois, d'autres avancées technologiques sont nécessaires pour rendre la méthode plus sûre et plus efficace à l'avenir.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Federica Raimondi, Kah Mun Siow, Dominik Wrona, Carla Fuster-García, Oleksandr Pastukhov, Michael Schmitz, Katja Bargsten, Lucas Kissling, Daan C. Swarts, Geoffroy Andrieux, Toni Cathomen, Ute Modlich, Martin Jinek, Ulrich Siler, Janine Reichenbach; "Gene editing of NCF1 loci is associated with homologous recombination and chromosomal rearrangements"; Communications Biology, Volume 7, 2024-10-9
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