L'interrupteur du diabète dans l'ADN
Une approche prometteuse pour un traitement personnalisé du diabète
Ce sont des éléments de contrôle génétique sous-estimés : on sait que des modifications du génome peuvent déclencher le diabète. Mais des chercheurs de l'hôpital universitaire d'Ulm et de l'Institut Cochin de l'INSERM à Paris viennent de montrer qu'une région du génome jusqu'alors peu étudiée joue également un rôle crucial dans le développement de cette maladie. La collaboration franco-allemande a révélé qu'une région d'"ADN non codant" a une influence significative sur l'activité du gène du diabète ONECUT1. Les résultats du projet ont été publiés dans la revue Cell Reports et ouvrent de nouvelles voies pour des thérapies personnalisées.
"Notre recherche s'est concentrée sur un jeune patient de nos partenaires français qui avait été diagnostiqué avec une forme rare de diabète dans sa petite enfance en raison d'une mutation du gène ONECUT1", explique le professeur Alexander Kleger, directeur de l'Institut d'oncologie moléculaire et de biologie des cellules souches (IMOS) à l'université d'Ulm et chef de la section interdisciplinaire de pancréatologie au département de médecine interne I. "À la naissance, il était nettement plus petit et plus léger que les autres nouveau-nés, présentait des malformations des orteils, un pancréas très réduit et n'avait pas de vésicule biliaire." À l'adolescence, son état s'est considérablement détérioré, avec de graves hémorragies gastro-intestinales et une cirrhose progressive du foie. Il est finalement décédé d'une complication de la maladie alors qu'il était jeune adulte. "Bien que l'on sache qu'ONECUT1 joue un rôle important dans le développement du pancréas et du foie, ainsi que dans le développement de cette forme rare de diabète", a déclaré M. Kleger, "cela ne pouvait pas expliquer la gravité extraordinaire de la maladie".
L'équipe de recherche d'IMOS a modifié génétiquement des cellules souches humaines pour refléter les mutations spécifiques de ce patient. Ils ont ensuite utilisé ces cellules pour générer des cellules progénitrices du pancréas et les ont examinées à l'aide de méthodes modernes de biologie moléculaire. En collaboration avec d'autres instituts de recherche d'Ulm (génétique humaine, médecine transfusionnelle), une forme spéciale de séquençage par nanopore a été utilisée pour analyser le génome humain. En outre, la structure spatiale de la chromatine a été examinée pour comprendre comment les différentes parties de l'ADN interagissent dans le noyau cellulaire. Enfin, les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR-Cas9, également connue sous le nom de ciseaux à gènes, pour supprimer spécifiquement une région non codante du génome et examiner son influence sur le développement du pancréas.
Cette partie non codante contient des éléments qui peuvent contrôler l'activité des gènes, tandis que la région codante fournit le plan des protéines. Pendant longtemps, la région non codante a été considérée comme de l'"ADN poubelle" sans fonction, mais les chercheurs d'Ulm ont fait une découverte importante à cet endroit précis. "Nous avons constaté qu'il manquait au patient un morceau du brin d'ADN à cet endroit. Il s'agissait d'un "enhancer", un élément qui favorise la transcription de l'ADN en ARN et renforce ainsi l'activité des gènes", explique le Dr Sandra Heller, biologiste à l'université d'Ulm. Bien que cet élément soit situé plus loin du gène ONECUT1, il influence tout de même son activité. ONECUT1 est crucial pour le développement des cellules bêta et donc pour la production d'insuline dans le pancréas.
Alors que les chercheurs d'Ulm et de Paris ont identifié cet élément enhancer par des analyses génétiques dans l'ADN du patient diabétique, il a été découvert par un groupe de recherche aux États-Unis à l'aide d'un criblage CRISPR. "Lors d'expériences ultérieures sur des cellules souches pluripotentes humaines", explique Sarah Merz, doctorante à l'IMOS, "les deux équipes ont obtenu des résultats cohérents et complémentaires". L'étude américaine a également été publiée récemment dans Cell Reports.
Une approche prometteuse pour un traitement personnalisé du diabète
La découverte des chercheurs ouvre de nouvelles possibilités de traitement ciblé du diabète. Par exemple, ils ont testé divers médicaments déjà utilisés pour traiter le diabète de type 2 sur des cellules reproduisant les changements génétiques du patient. Certains de ces médicaments ont amélioré la sécrétion d'insuline - une approche prometteuse pour les thérapies personnalisées. "Notre objectif est d'adapter la thérapie individuellement aux caractéristiques génétiques des patients afin d'obtenir de meilleurs résultats thérapeutiques. C'est pourquoi je suis particulièrement reconnaissant à ma collègue Cécile Julier de l'Institut INSERM Cochin à Paris", explique le professeur Alexander Kleger.
Les résultats obtenus par l'équipe franco-allemande sont importants non seulement pour le traitement des patients atteints de mutations génétiques rares, mais aussi pour ceux qui souffrent du diabète de type 2, plus courant. En effet, les chercheurs ont également trouvé une variation génétique dans la région nouvellement identifiée qui est associée à un risque plus élevé de formes communes de diabète. En analysant spécifiquement ces régions, il pourrait être possible à l'avenir de développer des options de traitement génétiquement adaptées à ces personnes. "Nos travaux montrent que le génome non codant peut jouer un rôle beaucoup plus important qu'on ne le pensait dans le développement des maladies", souligne Alexander Kleger. Il est désormais important de repenser les diagnostics génétiques et d'examiner de plus près ces éléments régulateurs, afin de découvrir les mécanismes de maladies complexes telles que le diabète.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Sarah Merz, Valérie Senée, Anne Philippi, Franz Oswald, Mina Shaigan, Marita Führer, Cosima Drewes, Chantal Allgöwer, Rupert Öllinger, Martin Heni, Anne Boland, Jean-François Deleuze, Franziska Birkhofer, Eduardo G. Gusmao, ... Ivan G. Costa, Fernando Alvarez, Cécile Julier, Alexander Kleger, Sandra Heller; "A ONECUT1 regulatory, non-coding region in pancreatic development and diabetes"; Cell Reports, Volume 43
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