Une astuce chimique qui active l'antibiotique directement sur l'agent pathogène
La technique "click-to-release" permet d'éviter l'effet néphrotoxique grave de la colistine
La colistine est un antibiotique de dernier recours qui n'est généralement utilisé que pour les infections graves dues à des bactéries résistantes. Cela est dû à ses effets secondaires graves qui endommagent les reins et qui surviennent chez environ 30 % des patients traités. Une équipe de chercheurs du Centre Helmholtz de recherche sur les infections (HZI) et du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF) a maintenant réussi à produire une forme inactivée et inoffensive de colistine qui n'est activée dans l'organisme qu'à l'aide de commutateurs chimiques. Dans cette technique dite "click-to-release", les commutateurs chimiques sont spécifiquement liés à la bactérie pathogène. La colistine masquée administrée est donc activée spécifiquement au niveau du site d'action. Les chercheurs espèrent que cela permettra de réduire les effets secondaires. L'étude a été publiée dans la revue Angewandte Chemie.
"En raison de la résistance croissante, il est de plus en plus fréquent que des antibiotiques courants et bien tolérés ne soient plus efficaces contre des bactéries pathogènes dangereuses", explique le professeur Mark Brönstrup, chef du département de biologie chimique au HZI et chercheur dans le domaine de recherche du DZIF intitulé "Nouveaux antibiotiques". "La colistine, antibiotique de dernier recours, est une aide importante dans cette situation d'urgence. Cependant, son administration est associée à des risques d'effets secondaires graves : Elle a un fort effet néphrotoxique et des conséquences à long terme ne peuvent être exclues". La colistine a été mise au point dans les années 1950. En raison de sa forte néphrotoxicité, elle n'a plus été utilisée chez l'homme pendant plusieurs décennies après sa mise au point. Le manque d'antibiotiques efficaces a toutefois rendu son retour nécessaire : par exemple, dans le traitement de germes hospitaliers dangereux tels que les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes ou l'Acinetobacter baumannii. La colistine figure également sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
Il serait intéressant de modifier chimiquement la colistine afin qu'elle ne soit plus aussi nocive pour les reins tout en conservant sa grande efficacité antibiotique. "De telles approches de recherche ont été poursuivies dans diverses études, avec un succès mitigé", déclare Brönstrup. "Dans notre étude actuelle, nous avons donc choisi une approche différente : Nous voulions envoyer la colistine sous une forme masquée et inoffensive dans l'organisme via la circulation sanguine et la rendre active de manière ciblée à l'aide d'un système de commutation placé sur les agents pathogènes". Cette technique dite "click-to-release" repose sur un principe d'action chimique selon lequel une substance active composée de deux éléments se décompose en ces deux éléments sous l'influence d'un interrupteur chimique, activant ainsi le médicament souhaité. Cette technique est utilisée dans la recherche sur le cancer depuis une dizaine d'années.
Afin d'utiliser la technique "click-to-release" pour leur approche de recherche, les chercheurs ont d'abord eu besoin d'un second composant qui se lierait à la colistine, la rendant ainsi inoffensive, et qui pourrait à nouveau être séparé de la substance active à l'aide d'un interrupteur. Plusieurs variantes chimiques d'une substance appelée trans-cyclooctène (TCO) ont été envisagées à cette fin, lesquelles pouvaient être à nouveau séparées de la colistine à l'aide d'un commutateur chimique, la tétrazine. Les chercheurs ont réalisé des expériences de culture cellulaire sur des cellules rénales pour tester la toxicité de la colistine modifiée par différentes variantes de TCO. Malheureusement, la colistine masquée par TCO était nettement plus toxique que la colistine pure, ce qui nous a d'abord déçus", explique le Dr Jiraborrirak Charoenpattarapreeda, chercheur au département "Biologie chimique" et premier auteur de l'étude. "Cependant, nous avons pu résoudre ce problème en modifiant le TCO avec de l'aspartate. La charge de la colistine modifiée est alors devenue négative, ce qui l'empêche de se lier aux cellules rénales et de provoquer des effets toxiques."
Les scientifiques ont testé leur concept "click-to-release" sur un modèle de souris. Deux sites d'infection par la bactérie Escherichia coli ont été utilisés : l'un dans la cuisse et l'autre dans le poumon. La colistine masquée a été administrée par voie sanguine et les commutateurs chimiques ont été inhalés au moyen d'un spray nasal. On s'est ainsi assuré que la colistine masquée était distribuée uniformément dans tout le corps, mais que les commutateurs ne pouvaient s'attacher qu'aux bactéries présentes dans les poumons. "Avec cette approche expérimentale, nous voulions vérifier si la colistine masquée dans le corps n'est réellement active que là où elle rencontre le composant du commutateur", explique Charoenpattarapreeda. Et c'est exactement ce qui s'est passé : Les bactéries des poumons ont été éliminées et l'inflammation a diminué. Mais l'infection de la cuisse n'a pas réagi, les bactéries n'ont pas été affectées par la colistine masquée et celle-ci n'a pas eu d'effet à cet endroit.
Dans la présente étude, nous avons mis au point le premier système antibiotique à deux composants à action systémique qui est activé au niveau de l'agent pathogène par une chimie "click-to-release"", explique Brönstrup. "Cela permet d'utiliser la colistine à des concentrations élevées uniquement là où elle est nécessaire, c'est-à-dire directement au niveau de l'agent pathogène. Les effets secondaires peuvent ainsi être évités ou réduits". Les chercheurs espèrent que cette approche permettra à l'avenir de minimiser les effets secondaires des antibiotiques et d'autres agents médicaux et de les rendre plus tolérables pour les patients. "Mais il reste encore beaucoup de recherches à faire avant d'en arriver là. Nous sommes encore loin du compte", déclare M. Brönstrup. "Mais le jeu en vaut la chandelle !
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Jiraborrirak Charoenpattarapreeda, Werner Tegge, Chunfa Xu, Kirsten Harmrolfs, Bettina Hinkelmann, Hannah Wullenkord, Sven‐Kevin Hotop, Ulrike Beutling, Katharina Rox, Mark Brönstrup; "A Targeted Click‐to‐Release Activation of the Last‐Resort Antibiotic Colistin Reduces its Renal Cell Toxicity"; Angewandte Chemie International Edition, 2024-10-16
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