Ne tuez pas l'ARN messager !
La première substance stabilisant l'ARNm pourrait ouvrir de nouvelles voies dans le développement de thérapies innovantes à base d'ARNm
Les thérapies et les vaccins à base d'ARNm sont le nouvel espoir dans la lutte contre les maladies incurables. Une stratégie couramment utilisée dans le développement de la médecine basée sur l'ARN messager (ARNm) repose sur la destruction de l'ARNm pathogène. Parvenir à l'inverse et stabiliser l'ARNm bénéfique pour la santé reste un grand défi. L'équipe de Peter 't Hart, chef de groupe au Centre de génomique chimique de l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire, vient de relever ce défi : les chimistes ont mis au point la première substance active qui inhibe la morténylation de l'ARNm et empêche ainsi sa dégradation. Cette étude offre un point de départ prometteur pour le développement de thérapies innovantes basées sur l'ARNm et d'outils permettant aux biologistes de mieux comprendre le processus de dégradation de l'ARNm.
L'ARNm transporte les informations cellulaires les plus précieuses - le plan chimique pour la production de protéines - du noyau vers le cytoplasme. Cependant, dès que l'ARNm a délivré son message aux usines de production de protéines dans le cytoplasme, il n'est plus nécessaire et est dégradé par les exonucléases. Selon la durée pendant laquelle l'ARNm reste dans le cytoplasme, une protéine est produite en plus ou moins grande quantité, qu'elle soit bénéfique pour la santé ou pathogène. La régulation des niveaux d'ARNm est l'une des stratégies les plus prometteuses dans le domaine émergent des thérapies basées sur l'ARN.
Comment protéger le messager
L'équipe de Peter 't Hart a mis au point une nouvelle stratégie pour prolonger la durée de vie de l'ARNm en le protégeant de son démantèlement. Il est intéressant de noter que l'ARNm n'est pas particulièrement stable par nature et qu'il serait dégradé prématurément si des capsules moléculaires ne protégeaient pas les deux extrémités de l'ARNm. À son extrémité 3', l'ARNm est équipé d'une queue polyadénine d'une longueur moyenne de 200 nucléotides. Mais même ce bouclier ne dure pas longtemps : la demi-vie moyenne de l'ARNm n'est que de 7 heures. Dans un processus appelé "deadenylation", l'ARNm cible est recruté par des protéines liant l'ARN au complexe protéique CCR4-NOT, qui élimine une adénine après l'autre. C'est précisément là qu'intervient la nouvelle stratégie des scientifiques. En se basant sur la structure de la protéine liant l'ARNm, ils ont mis au point un grand peptide capable de bloquer l'interaction du complexe CCR4-NOT avec l'ARNm cible. Les grands peptides ont toutefois du mal à franchir les barrières cellulaires, ce qu'ils doivent faire s'ils veulent être utilisés comme médicaments. En révélant la structure 3D de l'inhibiteur peptidique lié à la cible, les chimistes ont pu apporter des modifications qui ont amélioré la perméabilité cellulaire du peptide.
Accroître la stabilité de protéines potentiellement bénéfiques pour la santé
Les scientifiques ont pu pousser leurs travaux encore plus loin et démontrer le potentiel de leur stratégie dans des essais cellulaires. Le traitement des cellules avec le peptide a stabilisé les queues de polyadénine de deux protéines potentiellement bénéfiques pour la santé : un suppresseur de tumeur, qui pourrait avoir des effets bénéfiques sur le cancer, et un récepteur nucléaire, dont l'augmentation des niveaux pourrait aider à traiter diverses maladies liées au vieillissement. "L'idée de stabiliser les ARNm bénéfiques en bloquant leur morténylation n'a pas encore été explorée. Étant donné que presque tous les ARNm subissent ce processus, leur blocage peut être utilisé pour développer de nouveaux médicaments qui offrent une nouvelle façon de traiter les maladies pour lesquelles d'autres stratégies ont échoué", déclare 't Hart. Son groupe travaille actuellement à la mise au point d'autres inhibiteurs contre d'autres composants de la machinerie de dédénylation.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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