Prix Nobel de physiologie ou de médecine pour la découverte du microARN

Les informations stockées dans nos chromosomes peuvent être comparées à un mode d'emploi pour toutes les cellules de notre corps. Chaque cellule contient les mêmes chromosomes, donc chaque cellule contient exactement le même ensemble de gènes et exactement le même ensemble d'instructions. Pourtant, différents types de cellules, telles que les cellules musculaires et nerveuses, présentent des caractéristiques très distinctes. Comment ces différences apparaissent-elles ? La réponse réside dans la régulation des gènes, qui permet à chaque cellule de ne sélectionner que les instructions pertinentes. Cela garantit que seul le bon ensemble de gènes est actif dans chaque type de cellule.

Victor Ambros et Gary Ruvkun se sont intéressés à la manière dont les différents types de cellules se développent. Ils ont découvert les microARN, une nouvelle classe de minuscules molécules d'ARN qui jouent un rôle crucial dans la régulation des gènes. Leur découverte révolutionnaire a révélé un tout nouveau principe de régulation des gènes qui s'est avéré essentiel pour les organismes multicellulaires, y compris l'homme. On sait aujourd'hui que le génome humain code pour plus d'un millier de microARN. Leur découverte surprenante a révélé une dimension entièrement nouvelle de la régulation des gènes. Les microARN s'avèrent être d'une importance fondamentale pour le développement et le fonctionnement des organismes.

Une régulation essentielle

Le prix Nobel de cette année est consacré à la découverte d'un mécanisme de régulation essentiel utilisé dans les cellules pour contrôler l'activité des gènes. L'information génétique passe de l'ADN à l'ARN messager (ARNm), par un processus appelé transcription, puis à la machinerie cellulaire pour la production de protéines. Les ARNm y sont traduits afin que les protéines soient fabriquées conformément aux instructions génétiques stockées dans l'ADN. Depuis le milieu du 20e siècle, plusieurs des découvertes scientifiques les plus fondamentales ont permis d'expliquer le fonctionnement de ces processus.

Nos organes et nos tissus sont constitués de nombreux types de cellules différentes, toutes dotées d'une information génétique identique stockée dans leur ADN. Cependant, ces différentes cellules expriment des ensembles uniques de protéines. Comment cela est-il possible ? La réponse réside dans la régulation précise de l'activité des gènes, de sorte que seul le bon ensemble de gènes soit actif dans chaque type de cellule spécifique. Cela permet, par exemple, aux cellules musculaires, aux cellules intestinales et à différents types de cellules nerveuses de remplir leurs fonctions spécialisées. En outre, l'activité des gènes doit être continuellement affinée pour adapter les fonctions cellulaires aux conditions changeantes de notre corps et de notre environnement. Un dérèglement de la régulation des gènes peut entraîner des maladies graves telles que le cancer, le diabète ou l'auto-immunité. C'est pourquoi la compréhension de la régulation de l'activité des gènes est un objectif important depuis de nombreuses décennies.

Dans les années 1960, il a été démontré que des protéines spécialisées, connues sous le nom de facteurs de transcription, peuvent se lier à des régions spécifiques de l'ADN et contrôler le flux d'informations génétiques en déterminant quels ARNm sont produits. Depuis lors, des milliers de facteurs de transcription ont été identifiés et l'on a longtemps cru que les grands principes de la régulation des gènes avaient été élucidés. Cependant, en 1993, les lauréats du prix Nobel de cette année ont publié des résultats inattendus décrivant un nouveau niveau de régulation des gènes, qui s'est avéré très important et conservé tout au long de l'évolution.

La recherche sur un petit ver conduit à une grande avancée

À la fin des années 1980, Victor Ambros et Gary Ruvkun étaient postdoctorants dans le laboratoire de Robert Horvitz, qui a reçu le prix Nobel en 2002, aux côtés de Sydney Brenner et John Sulston. Dans le laboratoire d'Horvitz, ils ont étudié un ver rond relativement discret de 1 mm de long, C. elegans. Malgré sa petite taille, C. elegans possède de nombreux types de cellules spécialisées, telles que les cellules nerveuses et musculaires, que l'on trouve également chez des animaux plus grands et plus complexes, ce qui en fait un modèle utile pour étudier la manière dont les tissus se développent et mûrissent dans les organismes multicellulaires. Ambros et Ruvkun se sont intéressés aux gènes qui contrôlent le moment de l'activation des différents programmes génétiques, garantissant ainsi que les différents types de cellules se développent au bon moment. Ils ont étudié deux souches mutantes de vers, lin-4 et lin-14, qui présentaient des défauts dans la synchronisation de l'activation des programmes génétiques au cours du développement. Les lauréats souhaitaient identifier les gènes mutés et comprendre leur fonction. Ambros avait déjà montré que le gène lin-4 semblait être un régulateur négatif du gène lin-14. Cependant, on ne savait pas comment l'activité du gène lin-14 était bloquée. Ambros et Ruvkun ont été intrigués par ces mutants et leur relation potentielle et ont entrepris de résoudre ces mystères.

Après ses recherches postdoctorales, Victor Ambros a analysé le mutant lin-4 dans son nouveau laboratoire à l'université de Harvard. Une cartographie méthodique a permis le clonage du gène et a conduit à une découverte inattendue. Le gène lin-4 produit une molécule d'ARN exceptionnellement courte qui ne contient pas de code pour la production de protéines. Ces résultats surprenants suggèrent que ce petit ARN de lin-4 est responsable de l'inhibition de lin-14. Comment cela pourrait-il fonctionner ?

Parallèlement, Gary Ruvkun a étudié la régulation du gène lin-14 dans son laboratoire nouvellement créé au Massachusetts General Hospital et à la Harvard Medical School. Contrairement à ce que l'on pensait à l'époque, Ruvkun a montré que ce n'est pas la production de l'ARNm du gène lin-14 qui est inhibée par le gène lin-4. La régulation semble intervenir à un stade ultérieur du processus d'expression génétique, par l'arrêt de la production de protéines. Les expériences ont également révélé un segment de l'ARNm du lin-14 nécessaire à son inhibition par le lin-4. Les deux lauréats ont comparé leurs résultats, ce qui a donné lieu à une découverte capitale. La courte séquence de lin-4 correspondait à des séquences complémentaires dans le segment critique de l'ARNm lin-14. Ambros et Ruvkun ont réalisé d'autres expériences montrant que le microARN lin-4 éteint le lin-14 en se liant aux séquences complémentaires de son ARNm, bloquant ainsi la production de la protéine lin-14. Un nouveau principe de régulation des gènes, médié par un type d'ARN inconnu jusqu'alors, le microARN, venait d'être découvert ! Les résultats ont été publiés en 1993 dans deux articles de la revue Cell.

Les résultats publiés ont d'abord été accueillis par un silence presque assourdissant de la part de la communauté scientifique. Bien que les résultats soient intéressants, le mécanisme inhabituel de régulation des gènes était considéré comme une particularité de C. elegans, probablement sans rapport avec l'homme et d'autres animaux plus complexes. Cette perception a changé en 2000 lorsque le groupe de recherche de Ruvkun a publié sa découverte d'un autre microARN, codé par le gène let-7. Contrairement au lin-4, le gène let-7 était hautement conservé et présent dans tout le règne animal. L'article a suscité un grand intérêt et, au cours des années suivantes, des centaines de microARN différents ont été identifiés. Aujourd'hui, nous savons qu'il existe plus d'un millier de gènes pour différents microARN chez l'homme et que la régulation des gènes par les microARN est universelle parmi les organismes multicellulaires.

Outre la cartographie de nouveaux microARN, des expériences menées par plusieurs groupes de recherche ont permis d'élucider les mécanismes de production des microARN et leur acheminement vers des séquences cibles complémentaires dans les ARNm régulés. La liaison du microARN conduit à l'inhibition de la synthèse des protéines ou à la dégradation de l'ARNm. De manière intrigante, un seul microARN peut réguler l'expression de nombreux gènes différents et, inversement, un seul gène peut être régulé par plusieurs microARN, ce qui permet de coordonner et d'ajuster finement des réseaux entiers de gènes.

La machinerie cellulaire de production de microARN fonctionnels est également utilisée pour produire d'autres petites molécules d'ARN chez les plantes et les animaux, par exemple pour protéger les plantes contre les infections virales. Andrew Z. Fire et Craig C. Mello, lauréats du prix Nobel en 2006, ont décrit l'interférence ARN, qui consiste à inactiver des molécules d'ARNm spécifiques en ajoutant de l'ARN double brin aux cellules.

De minuscules ARN d'une grande importance physiologique

La régulation des gènes par les microARN, révélée pour la première fois par Ambros et Ruvkun, est à l'œuvre depuis des centaines de millions d'années. Ce mécanisme a permis l'évolution d'organismes de plus en plus complexes. La recherche génétique nous apprend que les cellules et les tissus ne se développent pas normalement sans microARN. Une régulation anormale par les microARN peut contribuer au cancer, et des mutations dans les gènes codant pour les microARN ont été trouvées chez l'homme, provoquant des affections telles qu'une perte auditive congénitale, des troubles oculaires et squelettiques. Des mutations dans l'une des protéines nécessaires à la production de microARN sont à l'origine du syndrome DICER1, un syndrome rare mais grave lié au cancer de divers organes et tissus.

La découverte fondamentale d'Ambros et de Ruvkun chez le petit ver C. elegans était inattendue et a révélé une nouvelle dimension de la régulation des gènes, essentielle pour toutes les formes de vie complexes.