Le mécanisme central de l'inflammation décodé
Des chercheurs utilisent des nanocorps pour élucider la formation de pores par la gasdermine D dans les membranes cellulaires
La formation de pores par une protéine particulière, la gasdermine D, joue un rôle clé dans les réactions inflammatoires. Lors de son activation, une partie inhibitrice est séparée. Plus de 30 fragments de protéines restants se combinent ensuite pour former de grands pores dans la membrane cellulaire, ce qui permet la libération de messagers inflammatoires. Les méthodes d'étude de ces processus dans les cellules vivantes étant jusqu'à présent inadéquates, la séquence d'oligomérisation, de formation des pores et d'incorporation dans la membrane n'était pas claire.
Une équipe de recherche internationale dirigée par l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) et l'université de Bonn a réussi à répondre à cette question à l'aide de fragments d'anticorps, appelés nanocorps, qu'elle a identifiés. Ils espèrent que cela débouchera sur des applications thérapeutiques potentielles. Leurs résultats viennent d'être publiés dans la revue "Nature Communications".
Les inflammasomes, de grands complexes multiprotéiques du système immunitaire inné, activent et contrôlent les réactions inflammatoires dans notre corps. Une étape importante de la cascade de signalisation qu'ils déclenchent est le clivage de la protéine gasdermine D (GSDMD). La partie active de la GSDMD, appelée domaine N-terminal (NTD), peut alors former des pores dans les membranes cellulaires, ce qui, d'une part, permet la libération de cytokines pro-inflammatoires et, d'autre part, déclenche la pyroptose - une forme de mort cellulaire qui alimente encore davantage l'inflammation. "Florian I. Schmidt de l'Institut de l'immunité innée de l'UKB, qui est membre du pôle d'excellence ImmunoSensation2 et du domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) "Life & Health" de l'université de Bonn.
Pour répondre à ces questions, l'équipe de recherche du professeur Schmidt a utilisé des protéines inhibitrices dérivées d'anticorps particuliers trouvés chez l'alpaga. Ces "nanocorps" sont environ dix fois plus petits que les anticorps normaux. En se liant aux protéines, ils peuvent perturber leur fonction ou marquer certaines molécules et les rendre ainsi visibles. Les chercheurs de Bonn ont identifié six nanocorps contre la GSDMD. Dans leur étude, ils ont introduit l'information génétique de deux représentants dans des macrophages humains, qui font partie des globules blancs.
Pas de formation de pores dans la membrane cellulaire sans oligomérisation
"Nous avons découvert que les nanocorps inhibent la formation de pores et empêchent ainsi la mort cellulaire et la libération de cytokines", explique le premier auteur, Lisa Schiffelers¸ doctorante à l'université de Bonn dans le groupe de travail du professeur Schmidt à l'UKB. Les chercheurs de Bonn ont également déterminé comment cela fonctionne : Les nanocorps empêchent l'oligomérisation du GSDMD NTD - ce qui signifie que les sous-unités individuelles ne se combinent pas pour former une structure plus grande. En revanche, ils n'empêchent pas le GSDMD NTD de s'insérer dans la membrane cellulaire. "Cela nous permet de conclure que le GSDMD NTD s'intercale d'abord dans la membrane cellulaire et ne s'oligomérise qu'ensuite", explique Schiffelers. Les chercheurs de Bonn ont également été en mesure d'identifier la membrane cible sans l'ombre d'un doute. "La NTD GSDMD s'insère dans la membrane plasmique, c'est-à-dire la membrane la plus externe de la cellule, comme nous le soupçonnions déjà, mais pas initialement dans les mitochondries, comme cela avait été postulé ailleurs", explique le professeur Schmidt. Les chercheurs de Bonn ont été très surpris de constater que les nanocorps inhibent également la mort cellulaire des macrophages lorsqu'ils sont ajoutés à l'extérieur sous forme de protéine purifiée. "Cela s'explique par le fait qu'une première série de pores formés permet aux nanocorps de pénétrer dans la cellule. La formation d'autres pores est alors empêchée, tandis que les processus propres à la cellule éliminent les pores existants", explique M. Schiffelers.
Les chercheurs de Bonn, qui ont déposé une demande de brevet pour les nanocorps GSDMD, estiment que ces résultats montrent une voie conceptuelle dans laquelle les nanocorps agissant sur la GSDMD peuvent également être utilisés pour traiter des maladies basées sur la formation de pores et la pyroptose. Il s'agit notamment de la septicémie et de nombreuses autres maladies auto-inflammatoires. "Cependant, comme nos nanocorps ne reconnaissent que la GSDMD humaine et non celle de la souris, ils n'ont pas encore été testés dans le cadre d'expériences animales. Ce n'est qu'avec ces dernières que nous pourrons vraiment vérifier si ces anticorps sont efficaces sur le plan thérapeutique", explique le professeur Schmidt. "Entre-temps, nous avons également découvert des nanocorps contre la GSDMD de la souris qui nous permettront d'effectuer précisément ces tests. Ces travaux font l'objet d'une recherche permanente.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Lisa D. J. Schiffelers, Yonas M. Tesfamariam, Lea-Marie Jenster, Stefan Diehl, Sophie C. Binder, Sabine Normann, Jonathan Mayr, Steffen Pritzl, Elena Hagelauer, Anja Kopp, Assaf Alon, Matthias Geyer, Hidde L. Ploegh, Florian I. Schmidt; "Antagonistic nanobodies implicate mechanism of GSDMD pore formation and potential therapeutic application"; Nature Communications, Volume 15, 2024-9-26
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