Le transfert intercellulaire de mitochondries au service des immunothérapies anticancéreuses
Une nouvelle plateforme de lutte contre le cancer
Une équipe internationale de chercheurs, dirigée par le professeur Luca Gattinoni de l'Institut Leibniz d'immunothérapie (LIT), a mis au point une plateforme innovante de transfert de mitochondries pour suralimenter les cellules T CD8+, ce qui leur permet de surmonter l'épuisement et de combattre plus efficacement les cellules tumorales.
Les immunothérapies anticancéreuses, qui exploitent le système immunitaire du patient pour cibler les cellules cancéreuses, révolutionnent la manière dont nous traitons les patients. Les cellules immunitaires peuvent localiser et attaquer les tumeurs de différentes manières et s'adapter à leur environnement. Toutefois, en tant que "médicaments vivants", les cellules immunitaires peuvent manquer de carburant et s'épuiser, perdant ainsi leur capacité à lutter contre le cancer. Les mitochondries, principales sources d'énergie de la cellule, sont essentielles au maintien de la fonction des cellules immunitaires, et leur perte ou leur dysfonctionnement est étroitement lié à l'épuisement des cellules immunitaires. De nouvelles recherches ont montré que les mitochondries ne sont pas fixes, mais qu'elles peuvent se déplacer d'une cellule à l'autre pour restaurer l'énergie, modifier le comportement cellulaire et prolonger la durée de vie des cellules.
Le transfert de mitochondries comme nouvelle plateforme de lutte contre le cancer
Dans une nouvelle étude publiée dans Cell, l'équipe du professeur Gattinoni a découvert que le transfert de mitochondries se produit entre les cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC) et les cellules T, le bras fonctionnel du système immunitaire chargé d'éliminer les cellules cancéreuses et infectées. L'imagerie à haute résolution a montré que les mitochondries se déplacent dans de minuscules tunnels appelés nanotubes, formant un pont entre les cellules. Les cellules T qui ont reçu des mitochondries de donneurs sont devenues suralimentées, se sont développées plus vigoureusement, ont infiltré la tumeur plus efficacement et ont montré moins de signes d'épuisement que les cellules T qui n'ont pas reçu de mitochondries.
"Le transfert de mitochondries en tant que plateforme technologique est unique car, au lieu de cibler un seul gène ou une seule voie spécifique pour améliorer les mitochondries dans les cellules, nous transférons des organites mitochondriaux entiers et intacts. Ce processus s'apparente à la transplantation d'organes - comme les greffes de cœur, de foie ou de rein - mais se produit à un niveau microscopique, impliquant le transfert d'organites entre les cellules pour améliorer leur fonction", explique le Dr Jeremy Baldwin, chercheur principal de l'article. "Il était passionnant de voir que cette approche unique pouvait répondre à plusieurs des défis actuels qui limitent l'efficacité des thérapies par cellules T, comme la faible expansion des cellules T, leur persistance insuffisante, l'infiltration inadéquate de la tumeur et l'absence de fonction antitumorale durable", ajoute le professeur Luca Gattinoni.
L'équipe a appliqué avec succès sa technique de transfert mitochondrial à un large éventail de plateformes de thérapie cellulaire T, y compris les cellules T CAR et TCR modifiées, ainsi que les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL). "Nous avons déjà observé que les cellules cancéreuses peuvent échapper aux attaques des cellules immunitaires en détournant les mitochondries de ces dernières. Aujourd'hui, nous montrons que nous pouvons contrecarrer ce phénomène en exploitant le transfert de mitochondries à des fins thérapeutiques", commente le professeur Shiladitya Sengupta de l'université de Harvard, co-auteur correspondant de l'article.
Un long voyage qui porte ses fruits
Le professeur Luca Gattinoni a commencé ce voyage de recherche pendant son séjour au National Cancer Institute (NCI) après avoir reçu une bourse Flex du NCI en 2016 pour explorer les phénomènes de transfert de mitochondries vers les cellules immunitaires et il a continué à faire avancer ce projet audacieux lorsqu'il a déménagé son laboratoire au LIT en Allemagne avec le soutien généreux du Clinic & Laboratory Integration Program (CLIP) de l'Institut de recherche sur le cancer (CRI). "Je ne peux exprimer avec des mots le sentiment gratifiant de voir votre recherche évoluer au fil des ans, depuis la découverte initiale sous le microscope fournissant des preuves de transfert jusqu'au développement d'applications dans le monde réel", remarque le professeur Luca Gattinoni. La recherche n'est cependant pas effectuée de manière isolée et le projet a impliqué de nombreux collaborateurs d'instituts de premier plan dans le monde entier (notamment les National Institutes of Health (NIH), l'université de Harvard, l'université San Raffaele, l'ETH Zürich et la FAU Erlangen-Nürnberg), qui ont tous mis à profit leurs compétences uniques et leurs compétences de base pour atteindre les objectifs de la recherche.
Quelles sont les prochaines étapes ?
Les travaux futurs se concentreront sur l'extension de la technologie à des doses de cellules cliniquement pertinentes. L'équipe a déjà commencé à identifier les facteurs clés qui régulent le transfert des mitochondries, tels que Talin 2, une molécule impliquée dans la formation des minuscules ponts qui relient les cellules. Les efforts supplémentaires porteront sur la recherche d'un marqueur de substitution pour l'enrichissement cellulaire sans marquage et sur l'identification de sous-ensembles de BMSC, les "super donneurs", qui sont principalement responsables du transfert de mitochondries. "Cette découverte modifie rapidement notre compréhension fondamentale des systèmes biologiques. Je suis impatient de voir où le domaine progresse et comment nous pouvons utiliser ces processus au profit des patients", conclut le professeur Philipp Beckhove, directeur scientifique du LIT et contributeur à l'étude.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Jeremy G. Baldwin, Christoph Heuser-Loy, Tanmoy Saha, Roland C. Schelker, Dragana Slavkovic-Lukic, Nicholas Strieder, Inmaculada Hernandez-Lopez,... Jacob E. Corn, Matteo Iannacone, Donato Inverso, Michael Rehli, Jessica Fioravanti, Shiladitya Sengupta, Luca Gattinoni; "Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy"; Cell
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