Un gène de risque pour le trouble bipolaire
Les souris porteuses d'une mutation génétique, qui peut également se produire chez l'homme, ont un comportement maniaque
Le gène à risque adénylyl cyclase 2 est associé au trouble bipolaire, comme l'ont confirmé à plusieurs reprises des études d'association à l'échelle du génome. Cependant, jusqu'à présent, il n'existait aucune preuve d'une relation de cause à effet. Des chercheurs de l'Institut Max Planck de psychiatrie viennent de l'apporter : pour la première fois, ils ont démontré expérimentalement que des souris présentant une variante de risque du gène présentaient des changements comportementaux rappelant les symptômes maniaques des patients atteints de troubles bipolaires. Les patients, ou du moins certains d'entre eux, sont également susceptibles d'être porteurs de cette mutation. À long terme, cela pourrait constituer un point d'entrée pour de nouvelles thérapies plus efficaces et plus individualisées.
La probabilité de développer un trouble bipolaire au cours de la vie d'un individu est d'environ 1 %. Cela signifie que ce trouble affecte environ 2,5 millions de personnes en Allemagne. Ce trouble affectif est généralement débilitant et difficile à traiter. Il existe probablement plusieurs gènes qui rendent les personnes plus susceptibles de souffrir de troubles bipolaires. Les scientifiques de Max Planck, sous la direction de Jan Deussing, chef du groupe de recherche, ont voulu savoir quelle était la fonction du gène à risque adénylyl cyclase 2 dans ce contexte. Ils ont utilisé des cultures cellulaires et des modèles de souris pour comprendre les processus moléculaires sous-jacents.
Dans des expériences de culture cellulaire, ils ont d'abord pu montrer que la variante à risque de l'adénylyl cyclase 2 entraîne une capacité réduite à produire la molécule de signalisation AMPc, qui est importante pour la transmission d'informations au sein de la cellule. Sur cette base, ils ont induit artificiellement la mutation correspondante de l'adénylyl cyclase 2 chez la souris. À l'issue de la recherche animale, les rongeurs ont montré un comportement maniaque sous la forme d'une activité accrue, d'un comportement exploratoire plus fort et d'une approche plus active d'un environnement nouveau. Parallèlement, leurs capacités cognitives ont été altérées, un effet secondaire du trouble bipolaire que l'on observe également chez les patients.
Hyperréactivité à l'amphétamine
Une autre preuve du lien avec la maladie psychiatrique a été trouvée dans l'hyperréactivité des rongeurs à l'amphétamine. Tout comme chez l'homme, l'administration d'amphétamine a entraîné une hyperactivité accrue chez les animaux. En outre, la libération de dopamine dans le cerveau des souris a augmenté - un autre effet que les experts ont observé de la même manière chez les personnes souffrant de troubles bipolaires. Une théorie expliquant la manie chez l'homme est basée sur la libération accrue de dopamine. Les experts supposent également que l'équilibre entre l'activation et l'inhibition des réseaux neuronaux est perturbé. Dans le modèle murin, les scientifiques du MPI ont également observé un renforcement des réseaux activateurs. L'un des médicaments les plus efficaces pour le traitement des troubles bipolaires est le lithium, qui a également montré son efficacité dans la réduction des symptômes maniaques dans le modèle de souris.
Les gènes jouent un rôle important dans le développement des troubles bipolaires, mais des facteurs environnementaux tels que le stress sont également impliqués. Cela a été confirmé dans le modèle murin : les rongeurs porteurs de la variante génétique associée à la maladie réagissaient différemment au stress, passant plus tôt d'une phase maniaque à une phase dépressive. Cela permet de tirer des conclusions sur les voies de signalisation correspondantes qui sont affectées.
Une molécule de signalisation comme nouvelle approche thérapeutique
Les résultats concernant l'importance de l'adénylyl cyclase 2 pourraient fournir des points d'entrée pour de nouvelles approches thérapeutiques plus efficaces et plus individualisées. "La mutation a un effet direct sur l'activité de la protéine. La molécule de signalisation dite second messager, l'AMPc, qui déclenche diverses voies de signalisation, est ici impliquée. On la retrouve dans de nombreuses voies de signalisation du corps humain et elle représente donc probablement un point de départ favorable pour de futures thérapies", explique M. Deussing.
Le scientifique de Max Planck et son équipe ont choisi le gène à risque adénylyl cyclase 2 pour leurs analyses, car la variante génétique associée à la maladie modifie directement l'activité de la protéine. La plupart des autres variantes génétiques identifiées pour les troubles bipolaires n'ont pas d'effet direct sur l'activité d'une protéine, car elles ne sont pas situées dans des régions du génome qui codent directement pour des protéines. Ils se prêtent donc moins bien à l'analyse des processus moléculaires dans le modèle murin, car les différences entre l'homme et l'animal sont beaucoup plus importantes. Les propriétés des protéines elles-mêmes sont cependant presque identiques chez l'homme et la souris.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Paromita Sen, Oskar Ortiz, Elena Brivio, Danusa Menegaz, Laura Sotillos Elliott, Ying Du, Clemens Ries, Alon Chen, Wolfgang Wurst, Juan Pablo Lopez, Matthias Eder, Jan M. Deussing; "A bipolar disorder-associated missense variant alters adenylyl cyclase 2 activity and promotes mania-like behavior"; Molecular Psychiatry, 2024-7-13
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