Interrupteurs de lumière pour récepteurs spéciaux
L'IMC Krems est à la tête de l'établissement de systèmes de test innovants basés sur les cellules pour l'identification de biomarqueurs.
Un projet de recherche mené par l'IMC Hochschule für Angewandte Wissenschaften Krems vient de s'achever avec succès et offre désormais une excellente base pour d'autres projets : L'équipe du professeur Christoph Wiesner de l'Institut de biotechnologie a réussi à modifier génétiquement des récepteurs spéciaux (Toll-like receptors, TLRs) sur des cellules souches de manière à ce qu'ils puissent être activés par la lumière bleue. L'utilisation de telles techniques "optogénétiques" a permis de contrôler avec précision les voies de signalisation biologique dans les cellules, de les valider dans des conditions physiologiques pertinentes et de générer des modèles de maladies. Ces nouvelles lignées cellulaires optogénétiques permettront en outre d'apporter une contribution précieuse à la compréhension des mécanismes pathologiques et au développement d'approches thérapeutiques innovantes et ciblées.
Dans le groupe de Christoph Wiesner, titulaire de la chaire de recherche "Cellomics / High Content Screening" à l'IMC Krems, beaucoup de choses tournent depuis plusieurs années autour de ce qu'on appelle l'optogénétique - un domaine de recherche en plein essor qui s'occupe de la commande ciblée de cellules par la lumière. L'objectif du projet financé par la FFG (société autrichienne de promotion de la recherche), qui vient de s'achever avec succès, était de développer de nouvelles lignées de cellules souches (MSC, cellules stromales mésenchymateuses) dont les récepteurs ont été génétiquement modifiés par l'intégration de protéines sensibles à la lumière, de sorte qu'ils puissent être activés par la lumière bleue.
Les MSC sont multi-talents
"Dans notre projet", explique le professeur Wiesner, "nous avons travaillé avec ce que l'on appelle les MSC, c'est-à-dire les cellules stromales mésenchymateuses. Ce sont des cellules souches adultes qui se trouvent dans différents tissus et qui peuvent se différencier en différents types de cellules. Les MSC sont présentes dans l'organisme sous deux états différents (MSC1 et MSC2), qui se distinguent par leurs fonctions : Les cellules MSC1 ont un effet pro-inflammatoire, elles favorisent donc les réactions inflammatoires et aident ainsi le système immunitaire à se défendre contre les infections et à combattre les tumeurs. Les cellules MSC2 anti-inflammatoires, en revanche, atténuent les réactions inflammatoires dans l'organisme et sont donc utiles en cas d'inflammation chronique, de maladies auto-immunes ou pour favoriser la réparation des tissus après une blessure. On sait que toutes les CSM portent à leur surface cellulaire des récepteurs spéciaux - les "Toll-like receptors, TLR" - qui, au contact d'agents pathogènes, reconnaissent leurs modèles moléculaires et déclenchent une réponse immunitaire via des voies de signalisation subséquentes. Les mécanismes exacts qui, via l'activation de différents TLR, conduisent à l'expression des deux formes de MSCs sont cependant encore peu compris - une situation que l'équipe de recherche du professeur Wiesner a décidé d'aborder.
Une question de contrôle
Partant de l'hypothèse que les MSC peuvent assumer différentes fonctions selon le type de TLR activé et l'intensité du stimulus (par exemple des tâches pro- et anti-inflammatoires, antibactériennes ou régénératives), des approches transgéniques et optogénétiques doivent aider à élucider les mécanismes qui conduisent à la polarisation des MSC en deux formes MSC1 et MSC2. "Pour ce faire, nous avons intégré des protéines sensibles à la lumière dans les TLR, de sorte que nous avons pu activer les récepteurs par la lumière et les désactiver par l'obscurité", explique le professeur Wiesner. Concrètement, il s'est avéré que les TLR4 et TLR10 se laissaient bien contrôler par la lumière après leur intégration dans les lignées cellulaires. Les observations suivantes ont prouvé que les constructions optogénétiques fonctionnaient parfaitement : L'activation de TLR4 a entraîné la production de molécules pro-inflammatoires, comme dans le cas d'une infection bactérienne, tandis que l'activation de TLR10 a régulé à la fois les molécules pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Des analyses approfondies ont permis de trouver dans le surnageant des lignées cellulaires MSC cultivées de nombreuses protéines qui montrent le potentiel régénérateur des cellules et une formation accélérée de cellules osseuses après l'activation de TLR10. Cela fait des nouvelles lignées cellulaires des outils utiles pour étudier les mécanismes d'activation de TLR4 et TLR10 et pourrait fournir de nouvelles approches pour des stratégies thérapeutiques.
Des cellules souches en "production en série
Le fait que les nouvelles lignées cellulaires optogénétiques ne peuvent pas être testées uniquement dans des expériences individuelles est par exemple démontré par le projet ESPRIT issu de ce projet avec Anna Stierschneider, Senior Postdoc dans le groupe de recherche de Christoph Wiesner, dans lequel des modèles de cellules hétérotypiques 3D miniaturisés (0,2-0,5 mm de taille) et physiologiquement pertinents sont établis in vitro. Pour ce faire, les cellules souches optogénétiques sont intégrées dans des cellules tumorales hétérotypiques (adénocarcinome colorectal), 96 de ces tumeurs miniaturisées sont cultivées en parallèle et l'approche optogénétique est testée quant à son potentiel anticancérogène. Les premières expériences sont prometteuses.
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