Démasquer un potentiel caché : LMO4 renforce les capacités des cellules T à lutter contre le cancer
Des chercheurs ont modifié des cellules T CD8+ pour qu'elles expriment artificiellement le gène LMO4, améliorant ainsi leur efficacité contre les tumeurs.
Les thérapies cellulaires T, qui utilisent des cellules T du système immunitaire humain génétiquement modifiées comme thérapeutique, révolutionnent l'oncologie médicale en traitant efficacement des cancers du sang jusqu'alors incurables. Cependant, leur succès contre les tumeurs solides a été limité. Comment pouvons-nous rendre ces thérapies plus efficaces contre un plus grand nombre de cancers ? Des études récentes ont montré que les cellules T mémoires de type souche, un type particulier de cellules T connu pour sa longévité et sa capacité à proliférer, sont essentielles pour lutter avec succès contre les tumeurs.
L'activation de LMO4 dans les cellules T dévoile son potentiel thérapeutique caché
Dr. Roland Schelker / LIT
Des chercheurs de la division de la modulation fonctionnelle des cellules immunitaires (LIT), de la médecine interne III (UKR) et du laboratoire d'immunologie moléculaire du centre d'immunologie (NHLBI) développent de nouvelles méthodes pour améliorer la génération de ces puissantes cellules T. Grâce au crible d'activation CRISPR - une méthode utilisée par les scientifiques pour activer de nombreux gènes différents dans les cellules afin de déterminer lesquels ont des effets spécifiques - l'équipe a découvert que le gène LMO4 peut renforcer les qualités de cellules souches des cellules T, ce qui les rend plus efficaces contre le cancer. En utilisant des outils de biologie synthétique pour introduire le gène LMO4 dans des cellules T anticancéreuses, l'équipe a constaté que ces cellules T modifiées se développaient davantage, vivaient plus longtemps et résistaient au vieillissement. "Lorsque nous avons augmenté la quantité de LMO4 dans les cellules T, nous avons constaté que ces cellules restaient dans un état plus proche de la tige, ce qui leur permettait de survivre plus longtemps et de lutter plus efficacement contre le cancer", explique Roland C. Schelker, l'un des principaux chercheurs.
Comment l'OMT4 opère-t-il sa magie ?
La clé est une voie de signalisation impliquant une molécule appelée IL-21 et une protéine appelée STAT3. Lorsque l'IL-21 se lie à son récepteur à la surface des cellules T, elle déclenche une série de réactions qui activent STAT3. Cette protéine se déplace alors dans le noyau du lymphocyte T et active des gènes spécifiques qui aident la cellule à croître, à survivre et à devenir une cellule mémoire capable de mieux reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses. Les scientifiques ont découvert que l'OMT4 se lie à une protéine appelée JAK1, qui s'associe au récepteur de l'IL-21. Cette liaison stabilise le récepteur et améliore sa capacité à envoyer des signaux aux cellules T.
On sait que la signalisation IL-21-STAT3 peut favoriser la création de cellules T à mémoire durable. Précédemment, les chercheurs ont constaté que le traitement des cellules avec la combinaison de l'IL-21 et d'un inhibiteur d'une enzyme métabolique (la lactate déshydrogénase) améliorait considérablement l'efficacité anti-tumorale. L'étude actuelle montre que cette combinaison entraîne une forte expression de LMO4 et que LMO4 peut être exploité pour stimuler la signalisation STAT3 directement dans les cellules antitumorales. "Nous avons découvert que le LMO4 améliore considérablement l'efficacité antitumorale des cellules T", déclare Warren J. Leonard, M.D., co-auteur principal de l'étude et chercheur distingué du NIH au sein du laboratoire d'immunologie moléculaire du NHLBI. "Notre étude suggère également de manière plus générale que la stimulation de l'expression de molécules telles que LMO4, qui confèrent des propriétés distinctives, pourrait représenter un complément précieux à d'autres approches immunothérapeutiques visant à cibler les tumeurs."
Mise en lumière de gènes cachés
Un aspect fascinant de cette recherche est que LMO4 a généralement une fonction limitée dans les cellules T. En l'introduisant artificiellement dans les cellules T, on a obtenu un résultat positif. En l'introduisant artificiellement dans les cellules T, les chercheurs ont "allumé la lumière" pour révéler son potentiel caché (dessin ci-dessous). "C'est l'un des meilleurs exemples de la façon dont la surexpression d'un gène - LMO4 - qui n'est généralement pas actif dans les cellules T peut promouvoir des caractéristiques bénéfiques et améliorer leur fonction thérapeutique", déclare Luca Gattinoni, l'auteur principal de l'étude. "Nos résultats ouvrent de nouvelles possibilités de manipulation d'autres gènes habituellement réduits au silence dans les cellules T, qui pourraient potentiellement induire des fonctions souhaitées dans les cellules T", poursuit-il.
Quelles sont les prochaines étapes ?
À l'avenir, les chercheurs prévoient d'utiliser ces résultats pour développer de nouvelles thérapies pour les cellules T qui non seulement augmentent les niveaux de LMO4, mais améliorent également la voie de signalisation globale impliquée. L'objectif est de créer des traitements plus robustes et plus durables, capables de s'attaquer plus efficacement aux tumeurs solides, offrant ainsi un nouvel espoir de meilleurs résultats dans le traitement du cancer.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Roland C. Schelker, Jessica Fioravanti, Fabio Mastrogiovanni, Jeremy G. Baldwin, Nisha Rana, Peng Li, Ping Chen, Timea Vadász, Rosanne Spolski, Christoph Heuser-Loy, Dragana Slavkovic-Lukic, Pedro Noronha, et al.; "LIM-domain-only 4 (LMO4) enhances CD8+ T-cell stemness and tumor rejection by boosting IL-21-STAT3 signaling"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 9, 2024-8-9
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