Un nouvel anticorps présente un grand potentiel dans la lutte contre le cancer du sang

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Cette forme de cancer du sang, qui survient également chez les adultes, est causée par des cellules précurseurs malignes de certains globules blancs (précurseurs des lymphocytes B ou des lymphocytes T) qui se divisent de manière incontrôlée. Cela entraîne rapidement une réduction de la fonction de la moelle osseuse et une altération de la formation du sang. Selon la cellule d'origine, il en résulte une LAL à précurseurs de cellules B (LCPB) ou une LAL à cellules T (LCT). Si elle n'est pas traitée, la LAL peut entraîner la mort en peu de temps. Malgré la gravité de la maladie, les enfants d'aujourd'hui ont souvent de bonnes chances de guérison et de survie. Plusieurs chimiothérapies très efficaces sont actuellement disponibles pour le traitement. Cependant, en raison de leur toxicité, même pour les cellules saines, elles peuvent entraîner de graves effets secondaires. En outre, environ 15 à 20 % des patients souffrent de rechutes alors que les options thérapeutiques sont plus limitées.

Des scientifiques de la faculté de médecine de l'université de Kiel et du département de pédiatrie et de médecine de l'adolescence I de l'hôpital universitaire de Schleswig-Holstein (UKSH), campus de Kiel, collaborent donc avec la société française OSE Immunotherapeutics et des chercheurs d'autres sites en Allemagne pour trouver de nouvelles stratégies de traitement, en particulier différentes variantes de l'immunothérapie pour le traitement de la LAL. Dans une étude récente, ils ont étudié l'anticorps Lusvertikimab, qui est dirigé contre le récepteur de l'interleukine 7 et qui est déjà utilisé cliniquement dans le traitement des maladies auto-immunes. Ils ont pu montrer que l'anticorps peut tuer très efficacement les cellules leucémiques : Le lusvertikimab a montré une grande efficacité préclinique dans presque tous les échantillons testés. Dans certains cas, l'anticorps a même entraîné l'élimination complète de la leucémie. L'équipe de recherche de Kiel, qui est organisée au sein du réseau d'oncologie de Kiel (KON), de l'unité de recherche clinique CATCH-ALL et du centre universitaire de cancérologie du Schleswig-Holstein (UCCSH), a récemment publié les résultats de l'étude avec des collègues internationaux dans la revue la plus importante au monde pour les maladies du sang : Blood.

Un anticorps déjà testé s'avère également prometteur pour la LAL

L'équipe de recherche translationnelle sur la LAL du centre de référence et d'étude de la LAL-BFM à l'UKSH, campus de Kiel, recherche de nouvelles options de traitement immunothérapeutique pour la leucémie infantile. Une partie de la recherche porte sur l'identification de ce que l'on appelle des cibles d'immunothérapie, c'est-à-dire certaines protéines sur les cellules cancéreuses auxquelles les anticorps thérapeutiques peuvent s'arrimer selon le principe du verrou et de la clé afin de les tuer ou d'interrompre les voies de signalisation pathologiques. Les chercheurs discutent actuellement d'une nouvelle cible de ce type dans la LAL : Le récepteur de l'interleukine-7, une protéine à la surface des cellules qui est impliquée dans la formation des cellules B et T dans les organismes sains. "Cependant, en présence de certaines mutations ou dysrégulations génétiques, les voies de signalisation cellulaire contrôlées par le récepteur de l'IL-7 peuvent également être impliquées dans le développement du cancer du sang et contribuer à la prolifération des cellules cancéreuses et à la suppression de la mort cellulaire programmée", explique le Dr Lennart Lenk, co-responsable du groupe de recherche translationnelle sur la LAL au département de pédiatrie et de médecine de l'adolescence I de l'université de Kiel et de l'UKSH.

Une partie du récepteur de l'IL-7 en particulier, la chaîne α ou CD127, semble être une structure cible particulièrement prometteuse dans la LAL. Les chercheurs ont constaté que CD127 est détectable à la surface des cellules chez 85 % des patients atteints de LAL. Selon les chercheurs, il a déjà été démontré en principe que ces mécanismes peuvent être interrompus à l'aide d'anticorps artificiels. "Cependant, il n'existe toujours pas d'immunothérapie cliniquement disponible basée sur l'IL-7R pour le traitement de la LAL", déclare Lenk, qui est également actif dans le groupe de recherche CATCH-ALL. Pour cela, il faut développer et tester avec succès des anticorps, ce qui est très complexe et prend plusieurs années.

La nouvelle étude, en revanche, est basée sur un anticorps existant qui se trouve à un stade avancé de développement et d'essais cliniques, mais qui a été développé à l'origine dans un but différent. "L'anticorps IL-7R Lusvertikimab a été développé pour supprimer les activités pathologiques des cellules B et T dans les maladies auto-immunes telles que la colite ulcéreuse et le syndrome de Sjögren. Bien que les modèles de maladies soient complètement différents, le récepteur IL-7 est important dans les maladies auto-immunes et dans la LAL également. "Cette coïncidence nous donne le grand avantage de disposer d'un anticorps prêt à l'emploi dont la tolérance a déjà été testée chez l'homme, ce qui nous permet d'économiser plusieurs années de développement", a déclaré le professeur Denis Schewe, initiateur de l'étude à Kiel et nouveau chef du service d'oncologie et d'hématologie pédiatriques à l'hôpital universitaire de Dresde.

Les essais sur modèle confirment l'efficacité de la lutte contre les cellules cancéreuses

Afin de tester l'effet du Lusvertikimab sur la LAL, les chercheurs ont testé des cellules cancéreuses du sang d'enfants et d'adultes atteints de leucémie dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX), qui peuvent servir d'"avatars" pour les patients. "Ces expériences ont montré que si seules quelques cellules ALL sont présentes dans le sang, l'anticorps est capable de les combattre très efficacement et même d'éradiquer les cellules leucémiques", explique Schewe, co-initiateur du groupe de recherche CATCH-ALL. Ces résultats sont particulièrement prometteurs pour la T-ALL, pour laquelle il n'existe pratiquement aucune approche immunothérapeutique à ce jour.

Dans un deuxième temps, l'équipe de recherche a examiné la situation dans les stades avancés de la maladie dans le modèle PDX. À ce stade, il est beaucoup plus difficile pour l'anticorps d'exercer son effet. "Cependant, même dans le cas d'une leucémie avancée, nous avons pu observer une réduction significative des cellules leucémiques dans 95 % des cas", souligne M. Schewe.

L'équipe de recherche a également pu déterminer expérimentalement le fonctionnement de l'anticorps dans des conditions de laboratoire. "Nous avons pu prouver que le Lusvertikimab peut provoquer la mort des cellules cancéreuses en bloquant le récepteur IL7. Nous avons également observé un second mécanisme, qui consiste à attirer les "cellules charognardes", telles que les macrophages, vers les cellules tumorales. Plus le CD127 est présent à la surface des cellules, plus elles détruisent efficacement les cellules cancéreuses", explique Lenk. En raison de ces effets combinés, les chercheurs parlent d'un double mode d'action. Selon M. Lenk, on pourrait à l'avenir s'attendre à ce que le Lusvertikimab soit particulièrement efficace chez les patients présentant un taux élevé de CD127, qui est facile à mesurer.

Prochain objectif : des essais cliniques sur des patients atteints de LAL

Dans un avenir proche, l'équipe de recherche de Kiel, en collaboration avec des institutions partenaires, prévoit de transférer les connaissances nouvellement acquises à des essais cliniques. En principe, il existe toujours une restriction selon laquelle les résultats obtenus dans le modèle murin ne sont pas directement transférables à l'homme. Par exemple, il faut d'abord vérifier si les propriétés de tolérance et de non-toxicité de l'anticorps peuvent également être confirmées chez les patients atteints de LAL, selon les chercheurs.

"Dans l'ensemble, nous considérons les nouveaux résultats de la recherche comme une approche prometteuse pour développer de meilleures options thérapeutiques pour la LAL à l'avenir, qui sont particulièrement pertinentes dans les cas de rechute. Grâce à la nouvelle approche immunothérapeutique, nous espérons pouvoir proposer à l'avenir des compléments et éventuellement des alternatives au répertoire actuel d'agents chimiothérapeutiques afin de traiter les patients particulièrement vulnérables de manière plus douce et plus efficace", déclare le professeur Martin Schrappe, directeur du département de pédiatrie et de médecine de l'adolescence I à l'université de Kiel et à l'UKSH, et également membre du projet CATCH-ALL.