Envoyer une note à un voisin : la méthode cellulaire
Comment les cellules s'envoient des messages
Des chercheurs ont acquis de nouvelles connaissances sur la façon dont les médicaments se lient aux molécules de connexine. Ces molécules forment des canaux qui permettent aux cellules voisines d'envoyer des messages directs les unes aux autres. Les dysfonctionnements de ces canaux sont impliqués dans des maladies neurologiques et cardiaques. La nouvelle compréhension de la façon dont les médicaments se lient et agissent sur eux devrait permettre de développer des thérapies pour traiter ces affections.
Aujourd'hui, nous utilisons de nombreux moyens électroniques pour communiquer, mais parfois, déposer un mot dans la boîte aux lettres d'un voisin ou laisser un gâteau sur le pas de la porte est plus efficace. Les cellules ont elles aussi des moyens d'envoyer des messages directs à leurs voisins.
Les cellules adjacentes peuvent communiquer directement par des canaux relativement larges appelés jonctions lacunaires, qui permettent aux cellules d'échanger librement de petites molécules et des ions entre elles ou avec l'environnement extérieur. Elles peuvent ainsi coordonner les activités des tissus ou des organes qu'elles composent et maintenir l'homéostasie.
Ces canaux sont créés à partir de protéines appelées connexines. Six connexines situées dans la membrane cellulaire créent un hémicanal ; cet hémicanal s'associe à un hémicanal dans une cellule voisine pour créer un canal à double sens.
Lorsque les canaux à connexines ne fonctionnent pas correctement, ils provoquent des changements dans la communication intercellulaire qui ont été associés à de nombreuses maladies. Il s'agit notamment d'arythmies cardiaques, de maladies du système nerveux central telles que l'épilepsie, de maladies neurodégénératives et de cancers.
C'est pourquoi la recherche de médicaments ciblant les connexines est en cours. Cependant, la compréhension de la structure des connexines et de la manière dont les médicaments se lient aux canaux de connexines pour les bloquer ou les activer est limitée. En effet, sur les 21 types de connexines connus chez l'homme, peu d'entre eux sont actuellement évalués en tant que cibles médicamenteuses.
Une explication aux effets secondaires des antipaludiques ?
Aujourd'hui, des chercheurs du PSI, de l'ETH Zurich et de l'Université de Genève ont approfondi notre compréhension des canaux de connexine et de la manière dont ils se lient aux molécules médicamenteuses. L'étude est publiée dans la revue Cell Discovery.
La connexine étudiée est connue sous le nom de connexine-36, ou Cx36 en abrégé. La Cx36 joue un rôle important dans le pancréas et le cerveau, en contrôlant respectivement la sécrétion d'insuline et l'activité neuronale. Des niveaux élevés de canaux Cx36 ont été observés chez des patients souffrant d'épilepsie à la suite d'une lésion cérébrale traumatique. Dans ce cas, on pense que l'activité accrue des canaux de jonction gap entraîne la mort des neurones. L'équipe s'est donc intéressée aux médicaments qui inhibent les canaux.
L'équipe a étudié la Cx36 liée à la méfloquine (nom de marque Lariam), un médicament antipaludéen. Ce médicament est connu pour agir sur les parasites responsables du paludisme lorsqu'ils pénètrent dans la circulation sanguine à partir de moustiques infectés. Toutefois, des recherches ont indiqué que la méfloquine se lie également à la Cx36 dans nos cellules, ce qui pourrait expliquer certains des effets secondaires neuropsychiatriques graves bien connus de ce médicament.
En utilisant la cryo-microscopie électronique, l'équipe de recherche a capturé des structures à haute résolution des canaux de jonction lacunaire Cx36 avec et sans la présence de méfloquine. Ils ont vu comment la molécule du médicament se lie à chacune des six connexines composant le canal. Le site de liaison est enfoui dans le pore du canal et, par conséquent, lorsque six molécules se lient, elles ferment effectivement le canal.
Des simulations informatiques réalisées par des collaborateurs de l'université de Genève ont aidé l'équipe à comprendre l'effet que la liaison de la méfloquine aurait sur la capacité du canal à laisser passer les ions. Ils ont ainsi montré que la liaison du médicament restreint le flux de solutés à travers le canal.
Un point de départ pour la découverte de médicaments basés sur la structure des connexines
Les chercheurs espèrent que ces nouvelles connaissances structurelles serviront de point de départ à la mise au point de nouveaux médicaments plus spécifiques pour certains canaux de connexine.
"Notre étude montre comment une molécule de médicament atterrit dans le pore du canal et, grâce à nos simulations, donne une explication plausible de la façon dont le médicament inhibe le canal", explique Volodymyr Korkhov, chef de groupe au PSI et professeur associé à l'ETH Zurich, qui a dirigé l'étude. "Cela concerne non seulement le Cx36, mais aussi la question plus générale des interactions entre connexines et médicaments.
Ces derniers résultats complètent d'autres activités de recherche sur les connexines du groupe PSI/ETHZ : notamment la structure de la connexine 43 dans la conformation fermée et la manière dont la structure et la fonction sont liées dans la connexine 32, qui joue un rôle dans le système nerveux périphérique.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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