Des biophysiciens décryptent la fonctionnalité d'un récepteur liant l'adrénaline
À l'avenir, les chercheurs pourraient être en mesure d'utiliser ces résultats pour mieux éviter les effets secondaires lors du développement de médicaments
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont présents dans tout le corps humain et sont impliqués dans de nombreuses voies de signalisation complexes. Malgré leur importance dans de nombreux processus biologiques, le mécanisme central du couplage des protéines G et de la transmission des signaux qui y est associée n'est pas encore compris. Une équipe de chercheurs de l'université de Leipzig est parvenue à comprendre le mécanisme de transmission des signaux par l'intermédiaire d'un récepteur lié à l'adrénaline au niveau atomique. À l'avenir, les chercheurs pourront peut-être utiliser ces résultats pour mieux éviter les effets secondaires lors de la mise au point de médicaments. L'étude a été publiée dans la revue Nature Structural & Molecular Biology.
La liaison avec le récepteur (en vert) entraîne un changement de forme de la protéine G (en jaune) et la libération de la molécule régulatrice GDP.
Peter W. Hildebrand
Tout organisme réagit à son environnement. Un stimulus externe provoque la libération de messagers tels que l'adrénaline, qui se lient à des récepteurs. Les récepteurs transmettent le signal à d'autres protéines. Cela déclenche des cascades biochimiques qui conduisent à une réponse dans l'organisme, comme la réaction de fuite ou de combat dans le cas du récepteur se liant à l'adrénaline. Les médicaments sont souvent modélisés sur la base de ces messagers et agissent en interagissant avec les récepteurs. Des effets secondaires peuvent survenir si le médicament se lie au mauvais récepteur ou ne transmet pas le signal à la bonne protéine intracellulaire. Pour éviter cela, les scientifiques étudient le fonctionnement des récepteurs. Dans l'étude actuelle, le professeur Peter Hildebrand et son équipe de l'Institut de physique médicale et de biophysique de l'université de Leipzig montrent comment la transmission du signal par le récepteur adrénergique β2 s'effectue au niveau atomique. Il s'agit d'un récepteur couplé aux protéines G (RCPG). Les membres de cette superfamille de protéines sont intégrés dans la membrane cellulaire.
L'équipe a utilisé des simulations de dynamique moléculaire assistées par ordinateur ainsi que des analyses de mutations biochimiques et fonctionnelles pour ses recherches. Cela leur a permis d'observer le fonctionnement du récepteur : en se liant, le récepteur modifie la structure tridimensionnelle de la protéine G intracellulaire, qui libère alors la molécule régulatrice GDP. À l'étape suivante, cette protéine G peut être activée en liant son substrat réel, le GTP, et déclencher des cascades biochimiques dans la cellule. L'équipe de chercheurs a également découvert que la fonction exacte du récepteur dépend de l'agencement de divers éléments structurels flexibles. Ces éléments ne peuvent pas être caractérisés à l'aide des méthodes classiques de biologie structurale.
Le professeur Hildebrand envisage maintenant d'appliquer les méthodes biophysiques assistées par ordinateur à d'autres systèmes de récepteurs, notamment dans le cadre de la recherche sur l'obésité, qui est un domaine de recherche médicale à l'université de Leipzig. "Les études comparatives de la signalisation dynamique sont passionnantes lorsque des médicaments aux profils différents sont utilisés", explique le professeur de simulations biophysiques par ordinateur.
Le professeur Peter W. Hildebrand effectue des recherches sur les récepteurs à la faculté de médecine de l'université de Leipzig depuis 2017. De 2008 à 2014, il a étudié la structure du photorécepteur rhodopsine avec le professeur Klaus-Peter Hofmann et le Dr Patrick Scheerer à la Charité. Il collabore également avec le professeur Brian Kobilka, lauréat du prix Nobel, et le professeur Yiorgo Skiniotis, spécialiste de la cryo-microscopie électronique à l'université de Stanford (États-Unis), afin de mieux comprendre la signalisation médiée par les RCPG. Ensemble, ils ont récemment élucidé le mécanisme de liaison du GTP à la protéine G et son activation, et ont publié leurs résultats dans la revue Nature. "Pour la première fois, nous disposons d'une image complète du mécanisme structurel de la signalisation médiée par les récepteurs, de l'extérieur à l'intérieur de la cellule", déclare Hildebrand en résumant ses recherches. "Hossein Batebi et Guillermo Pérez-Hernández, jeunes scientifiques talentueux de mon équipe, sont à l'origine de ce succès. À l'université de Leipzig, les récepteurs couplés aux protéines G sont également au cœur du centre de recherche collaborative (CRC) 1423, Structural Dynamics of GPCR Activation and Signaling, dirigé par le professeur Annette Beck-Sickinger.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Hossein Batebi, Guillermo Pérez-Hernández, Sabrina N. Rahman, Baoliang Lan, Antje Kamprad, Mingyu Shi, David Speck, Johanna K. S. Tiemann, Ramon Guixà-González, Franziska Reinhardt, Peter F. Stadler, Makaía M. Papasergi-Scott, Georgios Skiniotis, Patrick Scheerer, Brian K. Kobilka, Jesper M. Mathiesen, Xiangyu Liu, Peter W. Hildebrand; "Mechanistic insights into G-protein coupling with an agonist-bound G-protein-coupled receptor"; Nature Structural & Molecular Biology, 2024-6-12
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