Découverte d'une nouvelle maladie : comment le système immunitaire détruit le cervelet
Une étude identifie de nouveaux auto-anticorps dans le liquide céphalorachidien comme biomarqueur possible de la progression rapide de la cérébellite
L'ataxie cérébelleuse est une affection neurologique du cervelet. Cette zone importante située à l'arrière du cerveau joue en quelque sorte le rôle de chef d'orchestre, coordonnant nos mouvements et nous maintenant en équilibre. Cette capacité est altérée dans l'ataxie cérébelleuse. Les personnes touchées peuvent avoir des difficultés à marcher, à parler, à saisir des objets ou même à contrôler les mouvements des yeux. Dans certains cas, les lésions apparaissent progressivement et se développent sur plusieurs années. L'ataxie cérébelleuse peut avoir différentes causes, souvent génétiques. Toutefois, les accidents vasculaires cérébraux ou les tumeurs peuvent également être des facteurs déclenchants. Une équipe de recherche dirigée par le professeur Dr Kurt-Wolfram Sühs, médecin-chef au département de neurologie et de neurophysiologie clinique de la faculté de médecine de Hanovre (MHH), a découvert un nouveau type d'ataxie cérébelleuse. Celle-ci est causée par un auto-anticorps spécifique et, contrairement aux sous-groupes précédemment connus, évolue très rapidement.
L'auto-anticorps (anti-DAGLA) est dirigé contre les cellules cérébelleuses et provoque ainsi une inflammation sévère avec les symptômes correspondants. Les chercheurs l'ont découvert dans le liquide céphalorachidien de quatre patients âgés de 18 à 34 ans qui souffraient de troubles prononcés de la démarche, de la parole et de la vision. Les examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) ont montré une perte de substance significative dans le cervelet affecté. Après un traitement à base d'anti-inflammatoires et d'immunothérapie avec le principe actif rituximab, utilisé avec succès depuis plusieurs années dans le traitement des maladies auto-immunes, trois des quatre patients ont vu leur état de santé s'améliorer durablement. Les résultats de l'étude, menée en collaboration avec d'autres cliniques en Belgique, en Allemagne, au Luxembourg et en Autriche, ont été publiés dans le "Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry".
Évolution rapide de la maladie
"Les quatre personnes atteintes étaient indépendantes et en bonne santé avant l'apparition de la maladie", explique le professeur Sühs. Les neurologues ont trouvé un nombre très élevé de cellules de défense dans le liquide céphalo-rachidien de chacune d'entre elles, ce qui indique en fait une infection bactérienne ou virale. Cette hypothèse a également été corroborée par la progression rapide de la maladie - le patient de 18 ans, par exemple, a présenté des symptômes graves en l'espace de deux semaines, a vu double et a eu d'importants troubles du mouvement. "Cependant, comme nous ne pouvions pas détecter de bactéries ou de virus, nous avons fait analyser le sérum sanguin et le liquide céphalo-rachidien dans le laboratoire de liquide céphalo-rachidien du MHH", ajoute le neurologue.
Ces analyses ont permis de soupçonner l'existence d'un auto-anticorps, et les auto-anticorps anti-DAGLA responsables de la destruction des cellules nerveuses du cervelet ont finalement été découverts dans le cadre des travaux de recherche conjoints. Les chercheurs ont apporté l'une des preuves décisives en chargeant des navettes génétiques virales avec le schéma de la protéine DAGLA et en les plaçant dans des cultures cellulaires. Dans les cellules, les navettes génétiques ont déchargé leur plan, les cellules l'ont converti et ont produit la protéine DAGLA à leur surface. Les échantillons de liquide céphalo-rachidien et de sérum sanguin des quatre patients ont ensuite été placés sur ces cultures cellulaires. Résultat : là où les cellules avaient produit la protéine à leur surface, l'autoanticorps anti-DAGLA s'est fixé, ce qui a pu être visualisé dans un schéma de coloration spécial au microscope à fluorescence. Cette méthode d'immunofluorescence indirecte est considérée comme la technique standard pour la détection des auto-anticorps. En revanche, la comparaison avec des échantillons de sérum sanguin et de liquide céphalorachidien provenant de personnes saines et de patients atteints d'autres maladies neurologiques a révélé soit l'absence totale d'activité de liaison, car aucun anticorps anti-DAGLA n'était présent dans le liquide céphalorachidien, soit l'amarrage de ces anticorps à une molécule de référence. Ou bien leurs anticorps se sont arrimés à une région différente de la protéine DAGLA. "Cela signifie que l'autoanticorps anti-DAGLA que nous avons découvert se lie de manière très spécifique et qu'il peut donc servir de biomarqueur pour cette forme d'ataxie cérébelleuse", explique le professeur Sühs.
La détection précoce est cruciale pour le diagnostic et la thérapie
"Toutefois, tant que les tests ne seront pas établis dans la pratique courante, il pourrait être difficile de distinguer ces deux groupes d'auto-anticorps anti-DAGLA", estime le professeur Sühs. À des fins de diagnostic, il recommande donc que seuls les auto-anticorps anti-DAGLA qui ont été détectés dans le liquide céphalorachidien avec les signes correspondants de la maladie soient considérés comme des marqueurs d'une nouvelle forme de cérébellite progressive. "Cependant, la détection précoce d'auto-anticorps anti-DAGLA dans le liquide céphalorachidien peut être décisive pour le diagnostic de cette cérébellite rapidement progressive et l'instauration d'un traitement immédiat", souligne le neurologue.
Comme la cohorte était très petite, avec seulement quatre patients souffrant de cette nouvelle forme, d'autres études portant sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires pour vérifier l'importance diagnostique des auto-anticorps anti-DAGLA et pour optimiser les recommandations de traitement. Par exemple, on ne sait toujours pas si les auto-anticorps s'amarrent à la surface et quels mécanismes moléculaires ils déclenchent - s'ils arrêtent la protéine elle-même ou s'ils signalent à d'autres cellules immunitaires de détruire la cellule cérébelleuse affectée par le biais de la connexion.
"Jusqu'à présent, nous n'avons pu supprimer la réaction auto-immune que de manière relativement peu ciblée, par exemple en éliminant les auto-anticorps de l'organisme par lavage sanguin ou en utilisant le médicament rituximab pour détruire les cellules B du système immunitaire, qui sont responsables de la formation des auto-anticorps une fois qu'ils ont atteint leur maturité", explique le professeur Sühs. L'objectif est de mettre au point une thérapie qui cible uniquement les cellules pathogènes de la défense immunitaire qui forment effectivement les auto-anticorps anti-DAGLA et détruisent les cellules cérébelleuses.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Ramona Miske, Madeleine Scharf, Kathrin Borowski, Ina Specht, Merle Corty, Monika-Johanna Loritz, Frederik Rombach, Guy Laureys, Nadine Rochow, Christiane Radzimski, Linda Schnitter, Dominica Ratuszny, Thomas Skripuletz et al.; "Identification of DAGLA as an autoantibody target in cerebellar ataxia"; Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2024-4-25
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