Des chercheurs décryptent les mécanismes de régénération du foie

Ludovic Vallier cultive des mini-foie, appelés organoïdes, pour étudier comment les maladies du foie se développent et comment elles peuvent être traitées ou prévenues. Il est professeur Einstein pour les cellules souches dans les thérapies régénératives à l'Institut de santé de Berlin à la Charité et Max-Planck-Fellow à l'Institut Max-Planck de génétique moléculaire. Son objectif à long terme est d'utiliser des organoïdes hépatiques pour des thérapies cellulaires destinées aux patients souffrant d'insuffisance hépatique.

La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et sa forme chronique, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), sont la principale cause de maladie hépatique. On estime que 20 à 40 % de la population est atteinte de la forme bénigne de la maladie, mais qu'environ 115 millions de personnes sont actuellement touchées par la forme chronique. Malgré les progrès récents, le seul traitement de la MASH en phase terminale est la transplantation de foie, qui implique un traitement immunosuppresseur lourd, et seul un nombre limité de patients peut bénéficier de cette approche en raison du manque de donneurs d'organes. Chris Gribben et Vasileios Galanakis de l'équipe de Vallier, dans le cadre d'un projet Open Targets, en collaboration avec le Dr Irina Mohorianu (Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute à l'université de Cambridge) et le Dr Michael Allison (Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust), se sont donc intéressés à la recherche sur ce défi majeur en matière de soins de santé. "Nous avons été surpris de constater que l'on sait relativement peu de choses sur les mécanismes qui interviennent au cours de la progression de la maladie chez l'homme. En effet, il est très difficile d'étudier une maladie qui peut mettre des dizaines d'années à se développer. La technologie nécessaire à la réalisation d'études longitudinales approfondies n'est disponible que depuis peu", explique M. Vallier.

Les lésions chroniques modifient fondamentalement l'architecture du foie

Les scientifiques ont prélevé de petits morceaux de foie (biopsie) sur des patients soumis à des tests diagnostiques dans le service MASLD de l'hôpital d'Addenbrooke (Cambridge, Royaume-Uni) et ont effectué des analyses unicellulaires afin d'identifier les mécanismes sous-jacents. Ces biopsies ont été prélevées sur un grand nombre de patients à différents stades de la maladie, ce qui a permis pour la première fois de cartographier la progression de la MASLD chez l'homme. Les chercheurs ont découvert un mécanisme intéressant : Les lésions hépatiques chroniques endommagent fortement l'architecture du foie, en particulier l'organisation de l'arbre biliaire, qui représente un réseau de conduits drainant le foie des toxines. Cette réorganisation est associée à un processus de régénération appelé transdifférenciation.

"Nous savions que la progression de la maladie pouvait induire une prolifération des cholangiocytes qui sont le principal type de cellules composant l'arbre biliaire. Cependant, nous ne nous attendions pas à ce que cette prolifération soit organisée et aboutisse à la production d'un réseau aussi complexe qui interfère fortement avec l'architecture du foie", rapporte M. Vallier.

La progression de la maladie est associée à des signes de régénération

"Bien entendu, nous voulions savoir si ce processus était le signe que le foie essayait de se réparer ou que la lésion progressait. Pour cela, nous avons effectué des analyses détaillées de cellules individuelles et observé que les cholangiocytes semblent se transdifférencier en hépatocytes, le principal type de cellules fonctionnelles du foie. Ainsi, l'organe tente désespérément de remplacer les cellules fonctionnelles qui meurent au cours de la maladie", explique Vallier.

La question passionnante était de découvrir les mécanismes potentiels de ce processus de régénération : pouvions-nous identifier des facteurs candidats qui contrôlent la régénération ? Vallier explique : "Nous avons eu la chance de travailler en étroite collaboration avec le groupe Core Bioinformatics dirigé par le Dr Irina Mohorianu. Ensemble, nous avons pu identifier une liste de facteurs qui sont régulés lors de la transdifférenciation entre les cholangiocytes et les hépatocytes. Ces facteurs ont ensuite été validés dans des tissus prélevés sur d'autres patients. Nous avons constaté que la signalisation de l'insuline pouvait jouer un rôle majeur, ce qui constitue une piste intéressante pour le développement de futures thérapies".

Le principe fonctionne également dans les organoïdes cultivés in vitro...

Dans une étape suivante, les scientifiques ont utilisé des organoïdes de cholangiocytes dérivés de patients atteints de MASLD progressive. Ces mini-organes peuvent être cultivés presque indéfiniment in vitro tout en conservant des fonctions pertinentes pour la modélisation de la maladie. Fait particulièrement intéressant, les scientifiques montrent que les organoïdes de cholangiocytes peuvent également se transdifférencier en cellules semblables à des hépatocytes in vitro. Ce processus peut être bloqué ou favorisé en inhibant ou en augmentant la voie de signalisation de l'insuline. En outre, les facteurs supplémentaires identifiés chez les patients étaient présents in vitro, ce qui confirme la pertinence des organoïdes pour étudier les mécanismes de régénération en boîte. "Nous avons ainsi pu montrer que des mécanismes moléculaires survenant chez l'homme pendant une période de temps prolongée peuvent être étudiés in vitro", explique Ludovic Vallier. Les résultats suggèrent également un aspect plus préoccupant de la régénération des organes.

...et ces résultats pourraient également concerner le cancer du foie

En effet, la plupart des événements de transdifférenciation se produisent au cours de la dernière phase de la maladie, lorsque le foie est extrêmement endommagé. Ainsi, ce processus de régénération est associé à la progression de la maladie et ne semble pas être induit directement par la lésion. En outre, les maladies hépatiques terminales sont fortement associées au cancer du foie, tandis que plusieurs facteurs qui semblent stimuler la transdifférenciation in vivo et in vitro sont également fortement exprimés dans les tumeurs du foie. Les scientifiques pensent donc que le cancer pourrait trouver son origine dans des processus de régénération qui ont mal tourné. En effet, une blessure chronique et un micro-environnement malade pourraient induire un stress important sur les cellules qui deviendraient alors "plastiques" et donc capables de se transdifférencier. Cependant, cette acquisition de plasticité peut devenir anormale si elle va trop loin.

L'équilibre entre régénération et tumorigénèse est essentiel

Cette étude montre que les organes humains peuvent se régénérer même après des maladies prolongées et des blessures répétitives. Cependant, ce processus est risqué et peut mal tourner. Il est essentiel de contrôler l'acquisition de la plasticité cellulaire. Ces résultats provoquent un changement significatif dans nos connaissances de base concernant la pathophysiologie des maladies chroniques du foie. Cela inclut la découverte de nouvelles voies qui contrôlent l'équilibre entre la progression de la maladie et la réparation des tissus, ainsi que l'identification de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic et le pronostic.

"Nous sommes bien sûr enthousiasmés par ces résultats", déclare Ludovic Vallier, "car nous pensons avoir trouvé un moyen de développer de nouvelles thérapies qui ne se concentrent pas uniquement sur la limitation de la progression de la maladie, mais qui visent plutôt à promouvoir la réparation des tissus. Nous savons que nous devons encore travailler avant que ces connaissances aient un impact sur la clinique, mais il s'agit d'une première étape essentielle. Nous pouvons maintenant nous concentrer sur le développement de nouvelles thérapies, y compris des approches cellulaires, qui peuvent en fin de compte aider les patients. Et c'est là notre objectif !