Comment les cellules traitent les chromosomes supplémentaires
Ces découvertes pourraient déboucher sur de nouvelles approches dans le traitement des tumeurs résistantes aux traitements ou des infections fongiques
La présence de chromosomes supplémentaires est généralement un problème pour un organisme et peut perturber son développement ou provoquer des maladies. Mais certaines cellules en tirent profit : Par exemple, les cellules cancéreuses ou les levures pathogènes peuvent utiliser les chromosomes supplémentaires pour échapper au traitement et devenir résistantes aux médicaments. Une équipe de chercheurs de la Charité - Universitätsmedizin Berlin vient de comprendre comment les levures parviennent à compenser le déséquilibre génétique. Leurs conclusions, publiées dans la revue Nature, pourraient déboucher sur de nouvelles approches pour traiter les tumeurs ou les infections fongiques résistantes aux traitements.
La cellule humaine saine typique possède exactement deux copies des 23 chromosomes, où sont stockées toutes les informations génétiques de la personne. Si une erreur se produit au cours de la division cellulaire, entraînant trois copies ou plus d'un chromosome, c'est une trop bonne chose : les gènes présents sur le chromosome dupliqué sont "lus" plus fréquemment dans l'ensemble, de sorte que leurs produits - les protéines - s'accumulent jusqu'à atteindre des niveaux anormaux. Cela peut perturber le développement d'un organisme, comme dans le cas de trisomies telles que le syndrome de Down, ou rendre un organisme non viable. L'aneuploïdie, terme médical désignant un nombre anormal de chromosomes, est donc une cause fréquente de fausse couche.
Il est toutefois surprenant de constater que certaines cellules et certains organismes ont appris à s'accommoder de l'excès de gènes, voire à en tirer profit. Certaines cellules cancéreuses, par exemple, peuvent exploiter des chromosomes supplémentaires pour mieux se défendre contre les médicaments anti-tumoraux et continuer à se développer malgré le traitement. L'aneuploïdie est également très fréquente chez les levures, un type de champignon unicellulaire : On estime qu'un cinquième de toutes les souches naturelles de la levure de boulangerie ou de vin Saccharomyces cerevisiae possède un ensemble anormal de chromosomes.
Toutes les protéines sont échangées plus rapidement
Depuis des années, les chercheurs étudient la manière dont ces cellules gèrent les chromosomes supplémentaires. Un groupe de recherche dirigé par le professeur Markus Ralser, directeur de l'Institut de biochimie de la Charité, a mis en évidence un mécanisme de compensation inconnu jusqu'à présent, basé sur une seule espèce de levure. "Nous avons pu montrer que les cellules de levure aneuploïdes naturelles amortissent la charge protéique nocive en échangeant toutes les protéines plus rapidement", explique Markus Ralser.
Pour leur étude, les chercheurs ont comparé des souches de levure "génétiquement saines" à des souches dont l'aneuploïdie avait été induite en laboratoire et à d'autres qui avaient été isolées à partir d'une grande variété de niches environnementales à travers le monde et qui présentaient par nature un nombre anormal de chromosomes. Contrairement aux souches cultivées en laboratoire, les souches naturelles ont eu plus de temps pour s'habituer à l'excès de chromosomes. Pour chacune des quelque 800 souches étudiées, les chercheurs ont déterminé l'activité des gènes et la quantité de toutes les protéines. Pour ce faire, ils ont utilisé la spectrométrie de masse, une méthode qui permet de mesurer des centaines de protéines à partir d'un seul échantillon. L'analyse de ces grandes quantités de données a montré que la plupart des souches aneuploïdes depuis longtemps avaient compensé les protéines codées par le chromosome supplémentaire, c'est-à-dire que ces protéines étaient présentes à des niveaux plus proches de ceux des levures saines.
L'équipe a ensuite étudié comment les levures y parvenaient. "Nos données montrent qu'un système appelé protéasome est activé, ce qui signifie que la machinerie de recyclage cellulaire est plus active", explique le Dr Julia Münzner, premier auteur de l'étude, qui travaille à l'Institut de biochimie de la Charité. "Les cellules dotées de chromosomes supplémentaires tournent donc à plein régime et produisent beaucoup, mais elles sont aussi plus rapides à décomposer ces produits. Cela réduit le volume de protéines supplémentaires, bien que le renouvellement d'autres protéines soit également plus rapide. Les chercheurs pensent que les cellules ont un autre moyen de stabiliser les protéines non excédentaires afin qu'elles ne soient pas trop décimées.
Une approche pour lutter contre la résistance aux médicaments ?
Les chercheurs espèrent que ces nouvelles découvertes pourront être utilisées pour lutter contre les tumeurs et les infections fongiques résistantes aux traitements. Comme les cellules cancéreuses, les levures pathogènes telles que Candida albicans peuvent également devenir résistantes aux médicaments si elles possèdent des chromosomes supplémentaires. Les infections fongiques qui ne peuvent plus être traitées peuvent être fatales.
"Par exemple, il serait concevable d'utiliser des médicaments pour ralentir la dégradation des protéines dans les cellules afin qu'elles ne soient plus obligées de faire face à une charge protéique élevée", explique M. Ralser. "Cela pourrait être un moyen de prévenir la résistance au traitement. Pour que cette approche fonctionne, les cellules cancéreuses et les levures pathogènes devraient appliquer un principe similaire à celui de Saccharomyces cerevisiae pour tolérer l'aneuploïdie. Le prochain objectif du groupe de recherche est de le découvrir.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Julia Muenzner, Pauline Trébulle, Federica Agostini, Henrik Zauber, Christoph B. Messner, Martin Steger, Christiane Kilian, Kate Lau, Natalie Barthel, Andrea Lehmann, Kathrin Textoris-Taube, Elodie Caudal, Anna-Sophia Egger, Fatma Amari, Matteo De Chiara, Vadim Demichev, Toni I. Gossmann, Michael Mülleder, Gianni Liti, Joseph Schacherer, Matthias Selbach, Judith Berman, Markus Ralser; "Natural proteome diversity links aneuploidy tolerance to protein turnover"; Nature, 2024-5-22
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