Des dérivés de la thalidomide entraînent la mort de cellules cancéreuses résistantes
Au cours des dernières décennies, la médecine a de nouveau placé de grands espoirs dans l'ingrédient actif
Une étude menée par l'université Goethe de Francfort laisse entrevoir la possibilité d'utiliser des dérivés de la thalidomide dans le traitement du cancer. La thalidomide a été commercialisée dans les années 1950 comme somnifère. Elle a ensuite acquis une triste notoriété en provoquant de graves anomalies fœtales au début de la grossesse. On sait entre-temps que la molécule marque les protéines dans la cellule pour les dégrader. Pour l'étude actuelle, les chercheurs ont produit des dérivés de la thalidomide. Ils ont pu montrer que ceux-ci influencent la dégradation des protéines responsables de la survie des cellules cancéreuses.
Aucune autre molécule n'a un passé aussi mouvementé que la thalidomide. C'était l'ingrédient central d'un médicament approuvé dans de nombreux pays dans les années 1950 comme sédatif et somnifère. Cependant, il est rapidement apparu que les femmes enceintes ayant pris de la thalidomide donnaient souvent naissance à des enfants souffrant de graves malformations.
Au cours des dernières décennies, la médecine a pourtant de nouveau fondé de grands espoirs sur la thalidomide. Des études ont notamment montré qu'elle inhibe la croissance des vaisseaux sanguins et qu'elle est donc potentiellement adaptée pour couper les tumeurs de leur approvisionnement en nutriments. Il s'est également avéré très efficace dans le traitement du myélome multiple, une tumeur maligne de la moelle osseuse.
Nous savons maintenant que la thalidomide est ce que l'on appelle une "colle moléculaire"", explique le Dr Xinlai Cheng de l'Institut de chimie pharmaceutique de l'Université Goethe de Francfort. "Cela signifie qu'elle est capable de s'accrocher à deux protéines et de les réunir. Ceci est particulièrement intéressant car l'une de ces protéines est une sorte de "machine à étiqueter" : Elle attache à l'autre protéine une étiquette sans équivoque portant la mention "DÉCHETS".
Le système d'élimination des déchets de la cellule reconnaît cette étiquette : Il attrape la molécule de protéine marquée et la déchiquette. "C'est précisément ce mécanisme qui explique les différents effets de la thalidomide", explique Cheng. "Selon la protéine marquée, elle peut entraîner des malformations au cours du développement embryonnaire ou tuer des cellules malignes.
Ce mécanisme ouvre de grandes perspectives pour la médecine, car les cellules cancéreuses dépendent de certaines protéines pour survivre. Si celles-ci pouvaient être systématiquement ciblées et détruites, il pourrait être possible de guérir la maladie. Le problème est que la colle moléculaire est plutôt idiosyncrasique. L'un de ses partenaires de liaison est toujours la machine à étiqueter de la cellule ou, en termes scientifiques, une ligase E3 appelée CRBN. Parmi les milliers de protéines présentes dans l'organisme, seules quelques-unes entrent en ligne de compte en tant qu'autres partenaires - lesquels varient exactement d'une colle à l'autre.
"C'est pourquoi nous avons produit une série de dérivés de la thalidomide", explique Cheng. "Nous avons ensuite examiné s'ils avaient des propriétés de colle et, si c'était le cas, contre quelles protéines ils étaient efficaces. Pour ce faire, les chercheurs ont ajouté leurs dérivés à toutes les protéines d'une lignée cellulaire en culture. Ils ont ensuite contrôlé lesquelles de ces protéines étaient ensuite dégradées en présence de CRBN.
"Au cours du processus, nous avons identifié trois dérivés capables de marquer une protéine cellulaire très importante pour la dégradation, la BCL-2", explique Cheng. "BCL-2 empêche l'activation du programme d'autodestruction cellulaire, de sorte qu'en son absence, les cellules périssent. C'est pourquoi la BCL-2 est depuis un certain temps déjà sous les feux de la rampe de la recherche sur le cancer. Il existe même déjà un médicament pour traiter la leucémie, appelé venetoclax, qui réduit l'efficacité de BCL-2 et provoque ainsi l'autodestruction des cellules mutées.
"Cependant, dans de nombreuses cellules cancéreuses, BCL-2 est lui-même muté. Par conséquent, le venetoclax n'inhibe plus la protéine", explique M. Cheng. "Nous avons pu montrer que nos dérivés marquent également cette forme mutée pour la dégrader. En outre, nos partenaires de l'Institut Max Planck de biophysique ont simulé sur ordinateur l'interaction des dérivés de la thalidomide avec la BCL-2. Cela a montré que les dérivés se lient à des sites complètement différents de ceux du venetoclax - un résultat que nous avons pu corroborer expérimentalement par la suite".
En outre, les chercheurs ont testé leurs substances sur des mouches des fruits porteuses de cellules cancéreuses. Le taux de survie des mouches ainsi traitées était nettement plus élevé. Toutefois, Cheng met en garde contre des attentes trop élevées, car ces résultats relèvent encore de la recherche fondamentale : "Bien qu'ils montrent que les molécules de thalidomide modifiées ont un grand potentiel thérapeutique, nous ne pouvons pas encore dire si elles s'avéreront effectivement dans la pratique à un moment ou à un autre."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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