Des chercheurs découvrent une nouvelle fonction des oncoprotéines
Percée dans le développement de nouveaux médicaments
Des chercheurs de l'université de Würzburg ont découvert une nouvelle fonction de l'oncoprotéine MYCN : elle aide non seulement les cellules cancéreuses à se renforcer, mais elle les rend également plus résistantes aux médicaments.
Stefanie Ha (1ère à gauche), Leonie Uhl, Dimitrios Papadopoulos (3ème à gauche) et Daniel Fleischhauer, chercheurs à Würzburg, font partie de l'équipe qui a découvert la liaison de l'ARN à l'oncoprotéine MYCN.
Stefanie Ha/JMU
Le modèle montre les deux états différents de MYCN : lié à l'ADN et lié à l'ARN, et leur influence sur la synthèse de nouvelles molécules d'ARN.
Leonie Uhl/JMU
Les oncoprotéines sont en fait essentielles à la survie de l'homme : des milliers d'entre elles présentes dans notre corps assurent la croissance et la division des cellules. Elles contribuent à la cicatrisation des blessures, à la réparation des dommages génétiques et au renforcement de notre système immunitaire. Mais lorsque les oncoprotéines cessent de fonctionner correctement, les choses peuvent devenir dangereuses : elles provoquent une croissance cellulaire incontrôlée et des tumeurs. L'oncoprotéine MYCN, par exemple, est à l'origine de nombreux cancers agressifs et de tumeurs qui touchent particulièrement les enfants.
"Les protéines MYCN régulent la production d'ARN messager (ARNm) dans le noyau cellulaire et donc la production de protéines qui favorisent la croissance cellulaire", explique Martin Eilers, directeur du département de biochimie et de biologie moléculaire de l'université de Würzburg (JMU), en Allemagne. "Si ce processus échappe à tout contrôle, il peut entraîner une croissance excessive, le développement de mutations et, en fin de compte, un cancer.
Identification d'une deuxième fonction inconnue jusqu'alors
Avec son équipe, Eilers a maintenant découvert une deuxième fonction de MYCN en plus de la régulation de la production d'ARNm : comme un détecteur de danger, MYCN peut avertir une cellule cancéreuse en cas de problèmes de maturation de l'ARNm. Cela déclenche alors les mécanismes internes d'autoprotection de la cellule, tels que l'activation de la réparation cellulaire ou la production de molécules protectrices. "MYCN n'est donc pas seulement responsable de la croissance rapide d'une cellule cancéreuse, mais la rend également plus résistante aux facteurs de stress externes, par exemple aux médicaments que nous voulons utiliser pour guérir le cancer", explique le biochimiste.
Voici comment cela fonctionne : Contrairement à ce que l'on connaissait jusqu'à présent, les protéines MYCN se lient aussi directement à l'ARNm et existent dans la cellule sous forme liée à l'ADN ou à l'ARNm. Si la maturation de l'ARNm est perturbée, elles passent de la forme liée à l'ADN à la forme liée à l'ARNm. Cette commutation déclenche alors la protection de la cellule.
"Cette découverte remet en question un modèle qui existe depuis des décennies pour l'un des groupes d'oncogènes les plus importants", explique Dimitrios Papadopoulos, chercheur postdoctoral dans l'équipe d'Eilers. "D'un point de vue mécanique, elle explique de nombreuses propriétés biochimiques de MYCN qui n'avaient pas été comprises auparavant. Par exemple, ils expliquent le rôle des sous-sections de la protéine MYCN dont on savait qu'elles étaient importantes pour la fonction de MYCN, mais sans savoir pourquoi."
Base pour le développement de nouveaux médicaments
Dans le cadre de plusieurs collaborations nationales et internationales, le groupe de recherche d'Eiler travaille au développement de médicaments qui peuvent cibler MYCN en induisant la dégradation de ces protéines dans les cellules cancéreuses. Des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) et de l'Institut de biologie moléculaire de Mayence y participent. "Dans la recherche de ces médicaments, connus sous le nom de PROTACs, il est crucial de savoir exactement comment fonctionne MYCN et de comprendre avec quels partenaires la protéine interagit", explique Papadopoulos. PROTAC est l'abréviation de "proteolysis targeting chimera" (chimère ciblant la protéolyse) et désigne de nouveaux médicaments capables d'induire spécifiquement la dégradation des oncoprotéines. La prochaine étape consistera à développer des médicaments ciblés qui s'attaquent aux complexes ARNm MYCN - nous voulons également comprendre la fonction exacte de ces composés".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Papadopoulos, D., S. A. Ha, D. Fleischhauer, L. Uhl, T. J. Russell, I. Mikicic, K. Schneider, A. Brem, O. R. Valanju, G. Cossa, P. Gallant, C. Schuelein-Voelk, H. M. Maric, P. Beli, G. Buchel, S. M. Vos, and M. Eilers. 2024. 'The MYCN oncoprotein is an RNA-binding accessory factor of the nuclear exosome targeting complex', Mol Cell.
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