Comment le corps passe en mode "combat" ?
Une étude révèle comment la cortisone inhibe l'inflammation
La cortisone et d'autres glucocorticoïdes apparentés sont extrêmement efficaces pour freiner les réactions immunitaires excessives. Mais jusqu'à présent, on savait étonnamment peu de choses sur la manière dont ils y parviennent. Une équipe de chercheurs de la Charité - Universitätsmedizin Berlin et de l'Uniklinikum Erlangen a maintenant exploré plus en détail le mécanisme d'action moléculaire. Comme l'indiquent les chercheurs dans la revue Nature, les glucocorticoïdes reprogramment le métabolisme des cellules immunitaires, activant ainsi les "freins" naturels de l'organisme à l'inflammation. Ces résultats ouvrent la voie à la mise au point d'agents anti-inflammatoires aux effets secondaires moins nombreux et moins graves.
La cortisone, glucocorticoïde, est en fait naturellement présente dans l'organisme sous forme de cortisol, une hormone de stress. L'organisme libère du cortisol pour améliorer les réponses du corps au stress. Le cortisol intervient dans le métabolisme des sucres et des graisses et affecte d'autres paramètres, notamment la pression artérielle et la fréquence respiratoire et cardiaque. À des doses plus élevées, il inhibe également l'activité du système immunitaire, ce qui le rend utile à des fins médicales : En raison de leur excellente efficacité, les dérivés synthétiques des glucocorticoïdes qui inhibent l'inflammation, encore plus que la substance naturelle présente dans l'organisme, sont utilisés pour traiter un large éventail de maladies inflammatoires à médiation immunitaire. Ils font partie des médicaments les plus utilisés.
Les glucocorticoïdes agissent non seulement sur les gènes, mais aussi sur les sources d'énergie cellulaires
Cependant, les médicaments à base de glucocorticoïdes ont également des effets secondaires, en particulier à des doses élevées et lorsqu'ils sont administrés pendant de longues périodes. Ces effets secondaires sont liés aux autres effets du cortisol produit par l'organisme. Ils comprennent l'hypertension artérielle, l'ostéoporose, le diabète et la prise de poids. Dans le but de développer des agents anti-inflammatoires ayant des effets secondaires moins nombreux et moins graves, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Gerhard Krönke, directeur du département de rhumatologie et d'immunologie clinique de la Charité, a étudié de plus près le fonctionnement exact des effets immunosuppresseurs des glucocorticoïdes.
"On savait déjà que les glucocorticoïdes activent un certain nombre de gènes dans différentes cellules de l'organisme", explique M. Krönke. "Mais par ce mécanisme, ils activent principalement les ressources présentes dans l'organisme. Cela n'explique pas suffisamment leur puissant effet immunosuppresseur. Dans notre étude, nous avons pu montrer que les glucocorticoïdes n'affectent pas seulement l'expression des gènes dans les cellules immunitaires. Ils affectent également les centrales énergétiques des cellules, les mitochondries. Et que cet effet sur le métabolisme cellulaire est à son tour crucial pour les effets anti-inflammatoires exercés par les glucocorticoïdes".
De l'épée au couteau
Pour l'étude, l'équipe de recherche s'est concentrée sur les macrophages, un type de cellule immunitaire chargée d'éliminer les intrus tels que les virus et les bactéries. Ces cellules peuvent également jouer un rôle dans l'émergence de maladies inflammatoires à médiation immunitaire. Les chercheurs ont étudié la réaction de ces cellules immunitaires, provenant en l'occurrence de souris, à des stimuli inflammatoires en laboratoire et les effets de l'administration supplémentaire d'un glucocorticoïde. Les chercheurs ont observé qu'en plus de leur effet sur l'expression des gènes, les glucocorticoïdes avaient un effet majeur en inversant les changements dans le métabolisme cellulaire qui avaient été initiés par les stimuli inflammatoires.
Lorsque les macrophages sont mis en mode "combat", ils réorientent leur énergie cellulaire vers l'armement pour le combat. Au lieu de fournir de l'énergie, leurs mitochondries produisent les composants nécessaires pour combattre les intrus", explique Krönke en décrivant les processus impliqués. Les glucocorticoïdes inversent le processus, désactivent le mode "combat" et transforment les épées en socs de charrue, pour ainsi dire. Une minuscule molécule appelée itaconate joue un rôle particulièrement important à cet égard".
L'itaconate est un médiateur de l'effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes
L'itaconate est une substance anti-inflammatoire que l'organisme produit naturellement à l'intérieur de ses mitochondries. Les macrophages le produisent au début de leur activation afin que la réaction inflammatoire s'atténue après un certain temps. La production de ce "frein" immunitaire naturel nécessite toutefois une quantité suffisante de carburant. Lorsque les centrales cellulaires se préparent au combat, ce n'est plus le cas et la production d'itaconate s'arrête au bout d'un certain temps. En cas d'inflammation normale et de courte durée, ce timing est efficace car la réponse immunitaire s'est également atténuée entre-temps.
En cas de stimulus inflammatoire persistant, la chute de la production d'itaconate pose problème, car il n'y a alors pas de "frein" immunitaire, même si le système immunitaire continue de fonctionner à plein régime, ce qui contribue finalement à l'inflammation chronique", explique le Dr Jean-Philippe Auger, chercheur au département de médecine 3 - rhumatologie et immunologie de l'Uniklinikum Erlangen, et premier auteur de l'étude. "C'est là que les glucocorticoïdes interviennent. En reprogrammant la fonction mitochondriale, ils accélèrent la formation d'itaconate dans les macrophages, rétablissant ainsi son effet anti-inflammatoire."
La recherche de nouvelles substances actives
En utilisant des modèles animaux d'asthme et d'arthrite rhumatoïde, les chercheurs ont pu démontrer à quel point l'effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes dépend de l'itaconate. Les glucocorticoïdes n'ont eu aucun effet sur les animaux incapables de produire de l'itaconate. Donc, si l'itaconate est le médiateur de l'effet immunosuppresseur de la cortisone, ne serait-il pas possible d'administrer l'itaconate directement, au lieu des glucocorticoïdes ?
"Malheureusement, l'itaconate n'est pas un très bon candidat comme médicament anti-inflammatoire, car il est instable et, en raison de sa forte réactivité, il pourrait provoquer des effets secondaires s'il était administré par voie systémique", explique M. Krönke. "Par ailleurs, nous supposons que les processus chez l'homme sont un peu plus complexes que chez la souris. Notre objectif est donc de rechercher de nouveaux composés synthétiques qui soient aussi efficaces que les glucocorticoïdes pour reprogrammer le métabolisme mitochondrial à l'intérieur des cellules immunitaires, mais qui présentent des effets secondaires moins nombreux et moins graves."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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