Une nouvelle voie vers la diversité des substances actives
De nombreux médicaments importants, tels que les antibiotiques et les médicaments anticancéreux, sont issus de substances naturelles produites par des bactéries. Les enzymes bactériennes qui produisent ces substances actives sont considérées comme des outils idéaux pour la biologie synthétique en raison de leur caractère modulaire. En étudiant l'évolution des protéines, une équipe dirigée par le professeur Helge Bode a trouvé des "sites de fusion" inspirés de la nature, qui permettent un développement plus rapide et plus ciblé des substances actives.
La production industrielle suit généralement le principe de la chaîne de montage : des composants sont systématiquement assemblés en produits complexes, différentes chaînes de production donnant des produits différents. Pourtant, les véritables inventeurs de ce principe ne sont pas les hommes, mais les bactéries. Les peptides synthétases non ribosomales (NRPS) sont des enzymes bactériennes qui, à l'instar des chaînes de production, produisent une immense variété de produits naturels. C'est ce qui permet aux bactéries de s'imposer dans la nature dans les habitats les plus divers. Nous, les humains, devons à ces immenses complexes enzymatiques de nombreux médicaments importants, comme les antibiotiques.
La diversité des variantes d'enzymes engendre la diversité des substances naturelles
Le grand choix de produits résulte ici moins de la quantité de composants que de la diversité des NRPS eux-mêmes, qui résulte de la combinaison de leurs sous-unités enzymatiques. Chaque variante de NRPS peut lier, activer et relier entre eux d'autres éléments constitutifs.
L'équipe du professeur Helge Bode à l'Institut Max-Planck de microbiologie terrestre de Marbourg travaille à l'utilisation de ce système enzymatique pour la production ciblée de substances actives en laboratoire. Pour ce faire, des parties des enzymes et donc les propriétés fonctionnelles de complexes entiers d'enzymes sont modifiées (ingénierie NRPS), ce qui permet d'obtenir des produits aux propriétés nouvelles.
Mais bien que cette approche soit suivie depuis quelques années déjà, elle n'a pas encore fonctionné comme espéré. "Nous voyons une grande opportunité dans le fait d'apprendre de la nature. Si nous comprenons les processus naturels, nous saurons quelles zones de l'enzyme se prêtent le mieux à l'ingénierie NRPS", explique le Dr Kenan Bozhüyük, l'un des premiers auteurs de l'étude parue dans la revue Science.
Recombinaison sur le modèle de la nature
Pour découvrir quelles sous-unités de l'enzyme fonctionnent particulièrement bien ensemble, l'équipe s'est concentrée sur la question suivante : à quelles positions l'évolution elle-même intervient-elle pour assembler ou modifier de nouveaux "tapis roulants" afin de créer les substances actives nécessaires ? En collaboration avec le groupe du Dr Georg Hochberg (également MPI) et du Prof. Dr Michael Groll (TU Munich), l'équipe a cherché des "points chauds" de la recombinaison naturelle. "Pour ce faire, nous avons procédé à une analyse bioinformatique de plusieurs dizaines de milliers d'enzymes et avons ensuite combiné cette analyse avec des expériences en laboratoire afin de vérifier les sites cibles prédits", expliquent les premiers auteurs Leonard Präve et Dr. Carsten Kegler.
L'équipe a effectivement trouvé un nouveau "point de fusion" pour la production ciblée d'hybrides NRPS fonctionnels. Grâce à son aide, il a même été possible de combiner des séquences NRPS provenant d'organismes totalement différents, comme des bactéries et des champignons.
Les chercheurs ont ensuite testé leurs nouvelles connaissances dans un contexte médical : ils ont construit un nouveau peptide pharmacologiquement actif. Cette étude à grande échelle montre le grand potentiel des substances naturelles bactériennes comme base de nouveaux médicaments.
L'objectif : des médicaments sur mesure
"Dans le domaine de la biologie synthétique et de la biochimie évolutive, la recherche a fait d'énormes progrès ces dernières années", explique le professeur Helge Bode, directeur de l'Institut Max Planck à Marbourg. "L'avantage de notre approche est que nous utilisons des processus évolutifs qui ont fait leurs preuves pendant des millions d'années. Nos sites de fusion inspirés de l'évolution sont plus polyvalents et ont des taux de réussite plus élevés".
L'approche combine la biologie synthétique avec des méthodes à haut débit, nécessaires pour trouver plus rapidement et donc à moindre coût des substances biologiquement actives. Les chercheurs espèrent ainsi développer à l'avenir des médicaments biologiques sur mesure aux propriétés thérapeutiques améliorées - ce qui devient de plus en plus important au vu de l'augmentation des résistances aux médicaments et des incompatibilités entre les substances actives.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Bozhüyük, K.A.J.; Präve, L.; Kegler, C.; Schenk, L.; Kaiser, S.; Schelhas, C.; Shi, Y.-N.; Kuttenlochner, W.; Schreiber, M.; Kandler, J.; Alanjary, M.; Mohiuddin, T.M.; Groll, M.; Hochberg, G. K. A.; Bode, H. B.; "Evolution inspired engineering of non-ribosomal peptide synthetases"; Science Vol. 383, 2024-
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