Maintenir le système immunitaire sous contrôle
Des chercheurs ont découvert un mécanisme de régulation qui empêche une réponse immunitaire excessive et nuisible
Des chercheurs du Centre de biochimie de la Faculté de médecine de l'UoC et du Pôle d'excellence en recherche sur le vieillissement de l'UoC (CECAD) ont découvert qu'une réponse immunitaire excessive peut être empêchée par la protéase intramembranaire RHBDL4. Dans une étude publiée dans Nature Communications sous le titre "RHBDL4-triggered downregulation of COPII adaptor protein TMED7 suppresses TLR4-mediated inflammatory signaling", un mécanisme de régulation inconnu jusqu'à présent est décrit : Le clivage d'un récepteur cargo par une protéase intramembranaire réduit la localisation d'un récepteur immunitaire central à la surface de la cellule et donc le risque d'une réaction excessive du système immunitaire.
Les protéases intramembranaires sont des protéines réactives qui résident dans les membranes cellulaires. Elles forment un groupe spécial de protéases car elles coupent les protéines à l'intérieur des membranes cellulaires. Beaucoup de ces protéases inhabituelles n'ont pas encore été suffisamment caractérisées et on ne connaît que quelques-unes des molécules qu'elles peuvent couper - les fameux substrats - et donc leurs fonctions. L'une de ces protéases intramembranaires est RHBDL4. Elle est située dans le réticulum endoplasmique, un grand système membranaire intracellulaire qui est responsable, entre autres, du pliage correct des protéines nouvellement synthétisées qui sont introduites dans la voie sécrétoire.
À la recherche de substrats et de la fonction moléculaire de RHBDL4, l'équipe dirigée par Marius Lemberg, professeur de biochimie et chercheur principal au CECAD de l'UoC, a découvert un mécanisme de régulation du système immunitaire inné. Il s'agit de cliver une protéine de transport et d'empêcher ainsi le transport d'un récepteur immunitaire vers la surface cellulaire.
Afin d'avoir un premier aperçu de la fonction physiologique de RHBDL4, l'équipe de recherche a examiné des cellules de culture tissulaire à la recherche de substrats à l'aide de la spectrométrie de masse. Parmi les substrats candidats se trouvaient plusieurs récepteurs dits "cargo". Il s'agit de protéines nécessaires au transport de protéines spécifiques le long de la voie de sécrétion. Contrairement à ce que l'on a longtemps supposé, la plupart des protéines ne sont pas simplement sécrétées par le réticulum endoplasmique de manière non spécifique, mais doivent être sélectionnées et transportées par des récepteurs de charge. L'un de ces récepteurs, TMED7, a été caractérisé comme substrat du RHBDL4.
En clivant ce récepteur de fret, la cellule peut contrôler précisément et rapidement le transport de certaines protéines et ainsi adapter la cellule aux conditions environnementales données. "Ce type de régulation des processus de transport par clivage des récepteurs de charge par une protéase intramembranaire n'a pas encore été décrit", a déclaré Marius Lemberg, expliquant la nouveauté de la découverte.
Cette découverte est d'autant plus intéressante que le récepteur de charge TMED7 transporte un récepteur immunitaire central du système immunitaire inné de l'organisme vers la surface des cellules, le récepteur Toll-like 4 (TLR4). Lorsque le TLR4 entre en contact avec des composants des parois cellulaires bactériennes, il induit une réponse immunitaire, c'est-à-dire une réaction de défense. Le clivage du récepteur de cargaison TMED7 par RHBDL4 fait que moins de molécules TLR4 atteignent la surface des cellules et, par conséquent, réduit la réponse immunitaire aux composants des parois cellulaires bactériennes.
Étant donné que la suractivation de TLR4 peut nuire à l'organisme et même contribuer à l'empoisonnement du sang (septicémie), la réponse immunitaire médiée par TLR4 doit être strictement régulée par l'organisme. À l'aide d'un modèle de souris, l'équipe a démontré, en collaboration avec le Dr Colin Adrain de la Queen's University Belfast (Royaume-Uni), que RHBDL4 est essentiel pour empêcher la suractivation de TLR4, ce qui protège l'organisme. L'organisme est ainsi protégé. "Lorsque le récepteur est stimulé, les cellules produisent davantage de RHBDL4 - c'est pourquoi il existe une boucle de rétroaction négative qui empêche une réponse immunitaire excessive du récepteur de nuire à l'organisme", résume M. Lemberg.
Afin d'en savoir plus sur la pertinence clinique de la régulation du transport par RHBDL4, l'équipe a collaboré avec le groupe du Dr Jan Rybniker de l'hôpital universitaire de Cologne et a découvert que la régulation est également importante lorsque les cellules sont exposées à des agents pathogènes tels que le germe de la tuberculose Mycobacterium tuberculosis. En outre, l'équipe dirigée par le professeur Lemberg a établi un lien entre une mutation génétique de la protéase RHBDL4 et le syndrome de Kawasaki, une maladie immunologique associée à une réaction excessive du système immunitaire qui touche particulièrement les enfants. "Ce projet montre la puissance de la recherche fondamentale qui utilise des modèles très simples tels que les cellules de culture tissulaire pour obtenir de nouvelles connaissances fondamentales sur la biologie et les maladies humaines", a conclu le professeur Lemberg.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Julia D. Knopf, Susanne S. Steigleder, Friederike Korn, Nathalie Kühnle, Marina Badenes, Marina Tauber, Sebastian J. Theobald, Jan Rybniker, Colin Adrain, Marius K. Lemberg; "RHBDL4-triggered downregulation of COPII adaptor protein TMED7 suppresses TLR4-mediated inflammatory signaling"; Nature Communications, Volume 15, 2024-3-7
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