Des chercheurs découvrent qu'une protéine superglue est cruciale pour la réparation des lésions de l'ADN
Une nouvelle compréhension des traitements contre le cancer
Notre ADN est constamment endommagé et réparé. Les dommages les plus graves se produisent lorsque l'ADN se brise en deux morceaux, ce que l'on appelle une cassure double brin de l'ADN. Cette rupture crée deux extrémités d'ADN qui, si elles ne sont pas réparées, peuvent entraîner la mort de la cellule. Des chercheurs du centre de biotechnologie (BIOTEC) de l'université de technologie de Dresde ont répondu à la question de longue date de savoir ce qui empêche les extrémités brisées de l'ADN d'être séparées.
L'équipe a découvert que la protéine PARP1 devient une superglue sous-marine et crée une zone de guérison spéciale qui maintient les extrémités d'ADN détachées ensemble et permet à la réparation de l'ADN de commencer. Cette découverte dévoile une étape clé de la réparation des lésions de l'ADN et offre des indications précieuses pour le traitement du cancer. Les résultats sont publiés dans la prestigieuse revue Cell.
Notre corps est constamment exposé à des facteurs qui endommagent notre ADN, tels que la lumière UV, divers produits chimiques, les radicaux libres, etc. Le type le plus grave de dommage à l'ADN est la rupture de l'ADN en deux morceaux, appelée rupture de l'ADN double brin. Nos cellules doivent veiller à ce que les brins cassés ne se séparent pas et puissent être reconnectés.
"La manière dont les cellules empêchent la séparation des extrémités brisées de l'ADN est un peu mystérieuse. Mon équipe a découvert que c'est grâce à une protéine appelée PARP1, connue depuis longtemps pour être un capteur de dommages à l'ADN", explique le professeur Alberti, chef du groupe de recherche au Centre de biotechnologie (BIOTEC) de l'Université technologique de Dresde (TUD).
"Les molécules PARP1 détectent la rupture de l'ADN double brin et se connectent les unes aux autres pour former ce que l'on peut considérer comme une goutte de superglue sous-marine qui empêche la séparation des deux extrémités. Nous appelons cette colle un condensat, c'est-à-dire un groupe de molécules de protéines et d'ADN étroitement interconnectées et isolées du reste de la cellule. Cette colle forme une zone de guérison spéciale. Non seulement elle maintient les extrémités de l'ADN ensemble, mais elle permet également aux protéines de réparation de l'ADN de faire leur travail", ajoute le professeur Alberti.
Premiers intervenants et cordon protéique
PARP1 est comme un premier intervenant sur le site d'un accident. Son rôle consiste à se déplacer le long de l'ADN et à le patrouiller, à la recherche constante d'ADN endommagé. Lorsqu'elle repère une cassure double brin, elle tire la sonnette d'alarme pour appeler les protéines de réparation de l'ADN qui se chargent de réparer les dégâts.
"Nous pourrions mettre le doigt sur les événements moléculaires exacts qui sous-tendent la formation des sites de réparation des lésions de l'ADN, mais la condensation de PARP1 n'est qu'un début. Après s'être collée à l'ADN, PARP1 devient active en tant qu'enzyme et recrute un ensemble de protéines de réparation de l'ADN en aval", explique le Dr Nagaraja Chappidi, un scientifique du groupe Alberti qui a mené de nombreuses expériences.
PARP1 protège la rupture de l'ADN du reste de l'environnement du noyau cellulaire. C'est un peu comme si les premiers intervenants identifiaient le lieu de l'accident et bouclaient la zone. Cela permet aux réparateurs moléculaires de faire leur travail dans un espace sûr et de réparer rapidement l'ADN endommagé.
"L'une de ces protéines de réparation est la protéine FUS, dont on sait depuis longtemps qu'elle est recrutée sur les sites d'endommagement de l'ADN, mais dont la fonction est restée insaisissable. Nous avons pu montrer que FUS agit comme un lubrifiant et ramollit la colle pour que les enzymes de réparation puissent entrer et faire leur travail", ajoute le Dr Chappidi.
"C'est un exemple de comportement collectif des protéines qui aboutit à une fonctionnalité d'ordre supérieur. Chaque protéine fait son propre travail, mais elles doivent toutes collaborer pour atteindre l'objectif de détection et d'inversion des dommages à l'ADN", ajoute le Dr Titus Franzmann, scientifique principal du groupe Alberti.
Créer des ruptures d'ADN à partir de rien
Pour identifier le mécanisme, le groupe a utilisé diverses méthodes biochimiques et biophysiques de pointe. Il a collaboré avec des scientifiques du pôle d'excellence "Physique du vivant" de l'université technique de Dresde, de l'institut Max Planck de biologie moléculaire et cellulaire de Dresde, de l'université Heinrich Heine de Düsseldorf et de l'institut de biologie moléculaire de l'académie bulgare des sciences.
"Nous avons utilisé de nombreuses techniques différentes, notamment l'imagerie de molécules uniques, les pinces optiques et la biochimie quantitative", explique le Dr Chappidi. "Toutefois, l'étape cruciale a consisté à recréer le scénario de lésion de l'ADN dans un système acellulaire contrôlable.
Recréer le site d'endommagement de l'ADN de bas en haut dans un tube à essai était essentiel pour l'étude et a permis à l'équipe d'obtenir des informations mécanistiques uniques sur la régulation de la réparation de l'ADN. "Comme c'est la première fois qu'un scénario aussi spécifique de réparation et d'endommagement de l'ADN est recréé en dehors des cellules, notre publication fournit un protocole détaillé afin que d'autres groupes puissent tirer parti de ce nouveau système. Nous pensons qu'il s'agira d'un atout majeur pour la communauté scientifique qui étudie les lésions de l'ADN", ajoute le Dr Chappidi.
Une nouvelle compréhension pour le traitement du cancer
La nouvelle étude montre non seulement une chronologie étape par étape de ce qui se passe après une cassure double brin de l'ADN, mais elle fournit également des informations précieuses pour la communauté des chercheurs en cancérologie.
"En raison de son rôle dans la réparation des dommages à l'ADN, PARP1 est déjà une cible des traitements anticancéreux approuvés. L'inhibition de PARP1 tue sélectivement les cellules cancéreuses. Nos travaux révèlent les bases moléculaires et physiques qui expliquent le succès de ces thérapies anticancéreuses. Nos données suggèrent un modèle dans lequel le traitement anticancéreux altère la superglue PARP1 de sorte qu'elle reste collée à l'ADN. De cette manière, elle bloquerait le mécanisme de réplication des cellules cancéreuses, les poussant ainsi au suicide. Nous devons poursuivre nos recherches pour confirmer le mécanisme de manière plus détaillée", conclut le professeur Alberti.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Nagaraja Chappidi, Thomas Quail, Simon Doll, Laura T. Vogel, Radoslav Aleksandrov, Suren Felekyan, Ralf Kühnemuth, Stoyno Stoynov, Claus A.M. Seidel, Jan Brugués, Marcus Jahnel, Titus M. Franzmann, Simon Alberti; "PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends"; Cell
Autres actualités du département science
Recevez les dernières actualités du secteur des sciences de la vie
Ne manquez plus aucune actualité : notre newsletter consacrée aux biotechnologies, au secteur pharmaceutique et aux sciences de la vie vous informe tous les mardis et jeudis. Les dernières nouvelles du secteur, les produits phares et les innovations - de manière compacte et compréhensible dans votre boîte de réception. Recherché par nos soins, pour que vous n'ayez pas à le faire.
