Des ciseaux génétiques réparent des cellules immunitaires défectueuses
CRISPR-Cas9 permet de réparer des défauts génétiques héréditaires qui entraînent une réponse immunitaire excessive pouvant être fatale
La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (LHF) est une maladie rare du système immunitaire. Elle touche généralement les nourrissons et les jeunes enfants âgés de moins de 18 mois. Ils tombent gravement malades et le taux de mortalité est élevé. La cause en est diverses mutations génétiques qui empêchent les lymphocytes T cytotoxiques de fonctionner normalement. Il s'agit d'un groupe de cellules immunitaires qui tuent les cellules de l'organisme infectées par des virus ou altérées d'une autre manière. Lorsqu'un enfant est infecté par le virus d'Epstein-Barr (EBV), mais aussi par d'autres virus, les lymphocytes T cytotoxiques ne peuvent pas éliminer les cellules infectées. Au lieu de cela, la réponse immunitaire s'emballe. Il s'ensuit une tempête de cytokines et une réaction inflammatoire excessive qui affecte l'ensemble de l'organisme.
"Pour le traitement, les médecins combinent chimiothérapie, immunosuppression et transplantation de moelle osseuse. Malgré cela, de nombreux enfants malades meurent", explique le professeur Klaus Rajewsky, directeur du groupe de travail "Immunorégulation et cancer" au Max Delbrück Center. Avec son équipe, il a développé un nouveau principe thérapeutique. Les chercheurs ont réussi à réparer des cellules T défectueuses de souris ainsi que de deux bébés concernés à l'aide du ciseau génétique CRISPR-Cas9. Les cellules T cytotoxiques réparées ont ensuite fonctionné normalement. Les souris malades se sont rétablies de la lymphohistiocytose hémophagocytaire.
La réparation fonctionne chez les souris
Le point de départ de ce travail a été des souris chez lesquelles l'équipe a pu reproduire des infections par l'EBV. Chez ces animaux, les chercheurs ont modifié un gène appelé perforine de manière à ce qu'il perde sa fonction - un défaut génétique fréquent chez les personnes atteintes de FHL. Lorsqu'ils ont déclenché un état similaire à une infection par l'EBV, les cellules B atteintes se sont multipliées de manière incontrôlée, car les cellules T cytotoxiques défectueuses ne pouvaient pas les éliminer. Par la suite, la réponse immunitaire s'est emballée et les souris ont développé une lymphohistiocytose hémophagocytaire.
L'équipe a ensuite extrait du sang des souris des cellules souches T mémoires, c'est-à-dire des cellules T à longue durée de vie à partir desquelles se développent des cellules T cytotoxiques actives. Les chercheurs ont réparé le gène défectueux de la perforine des cellules T mémoires à l'aide du ciseau génétique CRISPR-Cas9 et les ont injectées aux animaux. La réponse immunitaire s'est calmée et les souris ont récupéré de leurs symptômes.
On ne sait pas combien de temps dure l'effet protecteur.
L'auteur principal de l'étude, le Dr Xun Li, a vérifié si le principe fonctionnait également chez l'homme à l'aide d'échantillons de sang de deux nourrissons malades. L'un des enfants avait un gène de perforine défectueux, le second avait un autre gène affecté. "Notre méthode de réparation des gènes est plus précise que les approches précédentes et les cellules T sont pratiquement inchangées après la réparation des gènes", explique Li. "De plus, il était fascinant de voir avec quelle efficacité les cellules T mémoires pouvaient être multipliées et réparées, même à partir d'une petite quantité de sang". D'après les expériences menées sur des cultures cellulaires, les cellules mémoires T réparées des bébés étaient capables d'une réponse cytotoxique normale des lymphocytes T.
Le principe d'action fonctionne donc en principe. Avant de pouvoir en faire bénéficier les personnes concernées, l'équipe doit encore clarifier des questions en suspens et tester le concept de traitement dans le cadre d'études cliniques. "On ne sait pas encore combien de temps durera l'effet protecteur", explique le Dr Christine Kocks, scientifique de l'équipe de Rajewsky. "Comme les cellules souches T-mémoire restent longtemps dans le corps, nous espérons une protection à long terme, voire permanente. Il est également envisageable d'administrer encore et encore aux personnes concernées leurs cellules T réparées".
Grâce au prélèvement sanguin minime, la procédure est douce et aucun traitement préparatoire n'a été nécessaire chez les souris - contrairement à une transplantation de moelle osseuse, par exemple, dit Rajewsky : "Nous espérons vraiment que notre principe actif sera une percée pour le traitement des patients atteints de LHF - soit pour gagner du temps en vue d'une transplantation de moelle osseuse réussie, soit même en tant que thérapie elle-même.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Xun Li, Tristan Wirtz, Timm Weber, Mikhail Lebedin, Elijah D. Lowenstein, Thomas Sommermann, Andreas Zach, Tomoharu Yasuda, Kathrin de la Rosa, Van Trung Chu, Johannes H. Schulte, Ingo Müller, Christine Kocks, Klaus Rajewsky; "Precise CRISPR-Cas9 gene repair in autologous memory T cells to treat familial hemophagocytic lymphohistiocytosis"; Science Immunology, Volume 9
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