une thérapie à base d'ARNm permet de lutter avec succès contre le cancer de l'ovaire
La thérapie à base d'ARNm a permis de lutter avec succès contre les cellules cancéreuses et les tumeurs in vitro, ainsi que contre les métastases chez la souris
Le cancer de l'ovaire est souvent très agressif et répond mal aux thérapies actuellement disponibles. Une étude récente de l'université Goethe de Francfort et de l'hôpital universitaire de Francfort permet d'espérer que cela pourrait changer à moyen terme. Les chercheurs ont utilisé un ARNm comme thérapeutique. Avec son aide, les cellules tumorales produisent à nouveau une protéine qui empêche leur propre prolifération incontrôlée ou induit la mort cellulaire. L'ARNm thérapeutique a permis de lutter avec succès contre les cellules cancéreuses et les tumeurs in vitro, ainsi que contre les métastases chez la souris.
Tumeurs (organoïdes) produites à partir de cellules prélevées sur des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (images au microscope optique, côté gauche), commençant à se rétrécir et à mourir après traitement par l'ARNm p53 (images du bas), visible dans la coloration rouge (côté droit). Barres : 200 micromètres.
Monika Raab, Universitätsklinikum Frankfurt
Chaque année, plusieurs milliers de femmes meurent du cancer de l'ovaire en Allemagne. Dans de nombreux cas, la maladie n'est détectée que lorsqu'elle est très avancée et que des métastases se sont déjà formées, généralement dans les intestins, l'abdomen ou les ganglions lymphatiques. À un stade aussi avancé, seuls 20 à 30 % des personnes touchées survivent pendant les cinq années suivantes. "Malheureusement, cette situation n'a guère évolué au cours des deux dernières décennies", déclare le professeur Klaus Strebhardt, directeur du département de gynécologie moléculaire et d'obstétrique de l'hôpital universitaire de Francfort.
96 % des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de haut grade présentent le même tableau clinique : Le gène suppresseur de tumeur p53 a muté et n'est plus fonctionnel. Ce gène contient les instructions de construction d'une protéine importante qui reconnaît normalement les dommages dans le matériel génétique (ADN) de chaque cellule. Elle empêche alors ces cellules anormales de proliférer et active les mécanismes de réparation qui rectifient les dommages. En cas d'échec, elle induit la mort cellulaire. "De cette manière, p53 est très efficace pour prévenir la cancérogenèse", explique Strebhardt. "Mais lorsqu'elle est mutée, ce mécanisme de protection est éradiqué.
Si une cellule veut produire une certaine protéine, elle commence par produire un transcrit du gène contenant les instructions de construction de cette protéine. Ces transcriptions sont appelées ARNm. Chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, les ARNm de p53 sont tout aussi défectueux que le gène à partir duquel ils ont été copiés. "Nous avons produit en laboratoire un ARNm contenant le plan d'une protéine p53 normale, non mutée", explique le Dr Monika Raab, du département de gynécologie et d'obstétrique moléculaires, qui a réalisé la plupart des expériences clés de l'étude. "Nous l'avons emballé dans de petites vésicules lipidiques, appelées liposomes, puis nous les avons testées dans des cultures de diverses lignées de cellules cancéreuses humaines. Les cellules ont utilisé l'ARNm artificiel pour produire une protéine p53 fonctionnelle".
Dans l'étape suivante, les scientifiques ont cultivé des tumeurs ovariennes - organoïdes - à partir de cellules de patientes provenant de l'équipe dirigée par le professeur Sven Becker, directeur de la clinique pour femmes de l'hôpital universitaire de Francfort. Après traitement avec l'ARNm artificiel, les organoïdes se sont contractés et ont commencé à mourir.
Pour vérifier si l'ARNm artificiel est également efficace dans les organismes et s'il peut combattre les métastases dans l'abdomen, les chercheurs ont implanté des cellules tumorales ovariennes humaines dans les ovaires de souris et ont injecté les liposomes d'ARNm dans les animaux quelque temps plus tard. Le résultat a été très convaincant, explique Strebhardt : "Grâce à l'ARNm artificiel, les cellules des animaux traités ont produit de grandes quantités de la protéine p53 fonctionnelle et, par conséquent, les tumeurs ovariennes et les métastases ont presque totalement disparu."
Le succès de cette méthode est en partie dû aux progrès récents de la technologie de l'ARNm : Normalement, les transcriptions d'ARNm sont très sensibles et dégradées par les cellules en quelques minutes. Cependant, il est entre-temps possible d'empêcher cette dégradation en modifiant spécifiquement les molécules. Cela prolonge considérablement leur durée de vie, jusqu'à deux semaines dans cette étude.
En outre, la composition chimique de l'ARNm artificiel est légèrement différente de celle de son homologue naturel. Cela empêche le système immunitaire d'intervenir après l'injection de la molécule et de déclencher des réponses inflammatoires. En 2023, la scientifique hongroise Katalin Karikó et son collègue américain Drew Weissman ont reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine pour cette découverte. "Grâce au développement de vaccins à ARNm tels que ceux de BioNTech et Moderna, qui sont entrés en action lors de la pandémie de SRAS-CoV-2, nous savons maintenant comment rendre les molécules encore plus efficaces", explique M. Strebhardt.
Strebhardt, Raab et Becker sont maintenant à la recherche de partenaires pour participer à la prochaine étape du projet translationnel : des tests sur des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. "Ce qui est crucial maintenant, c'est la question de savoir si nous pouvons mettre en œuvre le concept et les résultats dans la réalité clinique et utiliser notre méthode pour aider les patients atteints de cancer", déclare Strebhardt. Les derniers résultats le rendent très optimiste et lui font penser que le vent pourrait enfin tourner dans le traitement des carcinomes ovariens. "L'ARNm p53 n'est pas une thérapie normale qui cible un point faible spécifique des cellules cancéreuses. Au contraire, nous réparons un mécanisme naturel que l'organisme utilise normalement de manière très efficace pour supprimer la carcinogenèse. Il s'agit d'une thérapie anticancéreuse d'une qualité totalement différente".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Monika Raab, Izabela Kostova, Samuel Peña‐Llopis, Daniela Fietz, Monika Kressin, Seyed Mohsen Aberoumandi, Evelyn Ullrich, Sven Becker, Mourad Sanhaji, Klaus Strebhardt; "Rescue of p53 functions by in vitro‐transcribed mRNA impedes the growth of high‐grade serous ovarian cancer"; Cancer Communications, Volume 44, 2023-12-22
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