Maladie de Parkinson : Quand le collecteur de déchets cellulaires ne se présente pas
Mécanisme identifié qui favorise la dégradation des dépôts protéiques nocifs et dont le dysfonctionnement peut entraîner la maladie de Parkinson
NEMO, une protéine principalement associée aux processus de signalisation dans le système immunitaire, empêche le dépôt d'agrégats de protéines qui se produisent dans la maladie de Parkinson. Pour ce faire, elle se lie à certaines chaînes de protéines qui servent de marqueurs pour l'élimination des déchets cellulaires, favorisant ainsi la dégradation des agrégats nocifs. Une équipe de recherche dirigée par le professeur Konstanze Winklhofer de l'université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne, a fait la lumière sur le fonctionnement de ce mécanisme. L'équipe a publié ses conclusions dans la revue Nature Communications du 19 décembre 2023. Dans le cadre d'études complémentaires, l'équipe étudie les moyens d'exploiter ces résultats dans le cadre de stratégies thérapeutiques.
À la recherche d'approches thérapeutiques ciblées
Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, sont associées au dépôt d'agrégats de protéines dans le cerveau. Ces agrégats s'accumulent lorsque le système d'élimination des déchets cellulaires est défectueux ou surchargé. Dans la maladie de Parkinson, on trouve dans certaines régions du cerveau des agrégats constitués principalement de la protéine ⍺-synucléine. "La présence de ces agrégats, appelés corps de Lewy, est une caractéristique essentielle de la maladie de Parkinson", explique Konstanze Winklhofer.
Le mauvais pliage et l'agrégation de la ⍺-synucléine sont d'une importance cruciale pour les processus qui conduisent à la perte de fonction et à la mort des cellules neuronales et qui contribuent à la progression de la maladie. Des chercheurs de différentes disciplines à travers le monde cherchent donc à décrypter ces processus au niveau cellulaire et moléculaire, afin de développer des approches thérapeutiques ciblées.
Les protéines marquées sont dégradées
En collaboration avec une équipe interdisciplinaire, le groupe de recherche basé à Bochum est parvenu à mieux comprendre le mécanisme de dégradation de la ⍺-synucléine : Les protéines cellulaires destinées à la dégradation sont étiquetées afin que le système d'élimination des déchets cellulaires puisse les identifier. Cette étiquette consiste en une chaîne de molécules d'ubiquitine. "En fonction de la façon dont ces molécules d'ubiquitine sont liées et de la longueur et de la structure des chaînes d'ubiquitine, le système d'élimination des déchets cellulaires peut reconnaître la voie par laquelle les protéines marquées doivent être dégradées", explique Konstanze Winklhofer.
L'effet protecteur de la protéine NEMO
Dans des études antérieures, le groupe de recherche a montré qu'une forme spécifique de chaînes d'ubiquitine, appelées chaînes d'ubiquitine linéaires, s'accumule sur les agrégats de protéines dans les cellules neuronales et réduit la toxicité des agrégats de protéines. Les chercheurs ont enfin identifié le mécanisme de cet effet protecteur. Ils ont découvert que la protéine NEMO s'arrime aux chaînes d'ubiquitine linéaires sur les agrégats de protéines et favorise la dégradation de la ⍺-synucléine.
"Ce qui est intéressant, c'est que l'effet protecteur de NEMO peut être bloqué en inhibant l'autophagie", explique Winklhofer. L'autophagie est un élément important de l'élimination des déchets cellulaires : le matériel qui doit être dégradé est emballé dans des vésicules fermées par une membrane, qui fusionnent ensuite avec les lysosomes. Les lysosomes sont de petits organites cellulaires qui contiennent diverses enzymes pour la dégradation des biomolécules.
Le groupe de recherche de Konstanze Winklhofer a découvert que NEMO interagit avec une protéine de la machinerie d'autophagie. En formant un complexe composé de chaînes d'ubiquitine linéaires, de NEMO et de cette protéine appelée p62 sur les agrégats de ⍺-synucléine, la p62 peut être disposée sous forme de condensats - ce qui est essentiel pour le recrutement efficace de la machinerie d'autophagie sur les agrégats de protéines.
La mutation du gène NEMO entraîne une maladie précoce et grave.
"L'une des étapes importantes de cette recherche a été une conversation avec des neurologues de l'université de San Francisco, qui m'ont contactée au sujet d'un cas intéressant", explique Konstanze Winklhofer. Ses collègues américains traitaient une patiente atteinte de la maladie de Parkinson progressive qui était tombée malade au début de la quarantaine. Ils ont donc effectué un test génétique, qui a révélé que cette patiente présentait une mutation rare du gène NEMO. "Notre caractérisation biochimique et cellulaire de la variante NEMO a montré qu'elle est incapable de se lier aux chaînes d'ubiquitine linéaires et qu'elle ne peut donc pas s'arrimer aux agrégats de protéines. La perte de fonction de NEMO entrave la formation de condensats de p62 sur les agrégats de ⍺-synucléine et perturbe leur dégradation.
En fait, un dépôt prononcé d'agrégats de ⍺-synucléine a été constaté dans le cerveau du patient porteur de la mutation NEMO. "Il faut noter que d'autres agrégats de protéines ont également pu être détectés, comme ceux qui se produisent dans la maladie d'Alzheimer", précise Konstanze Winklhofer. "Cela explique l'évolution sévère de la maladie associée à NEMO et souligne le rôle général de NEMO dans le contrôle de la qualité des agrégats de protéines.
L'équipe de recherche mène des études complémentaires afin d'explorer le potentiel de NEMO et des chaînes d'ubiquitine linéaires pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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