Une nouvelle méthode pour forcer les protéines pathogènes à se dégrader
Des chercheurs mettent au point une nouvelle protéine tueuse de cancer et découvrent une nouvelle ligase pour les PROTACs
La plupart des maladies sont causées par des protéines qui sont devenues incontrôlables. Malheureusement, jusqu'à présent, les médicaments conventionnels n'ont pu arrêter qu'une partie de ces fauteurs de troubles. Une nouvelle classe de médicaments connus sous le nom de PROTACs est très prometteuse pour la recherche pharmaceutique. Ils marquent les protéines pour une dégradation ciblée par le système d'élimination des protéines de la cellule. Les groupes de recherche dirigés par Herbert Waldmann de l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire (MPI) et Georg Winter du CeMM, le Centre de recherche en médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences à Vienne, ont découvert une nouvelle façon de marquer les protéines pathologiquement altérées pour les dégrader à l'aide de la stratégie PROTAC. Cette méthode pourrait permettre d'élargir considérablement la gamme d'options de marquage, jusqu'ici très limitée, et de révéler de nouvelles possibilités de dégradation ciblée des protéines dans des tissus spécifiques.
De nombreux médicaments actuels sont de petites molécules simples. Ils agissent généralement en régulant l'activité des protéines impliquées dans des processus pathologiques déréglés - c'est précisément ce qui rend leur développement extrêmement compliqué. Par conséquent, une molécule très adaptée doit être développée pour chaque protéine, afin de s'insérer dans la serrure correspondante - le centre actif de la protéine - comme une clé de haute sécurité. Cependant, les protéines activement impliquées dans les processus pathologiques déréglés ne représentent qu'une fraction des protéines liées à la maladie. Par conséquent, de nombreuses protéines sont encore considérées comme "non modifiables" d'un point de vue thérapeutique.
La protéine cancéreuse Ras - pas impossible après tout ?
La majorité des protéines non destructibles sont des cibles intéressantes pour la recherche sur le cancer. La plus importante d'entre elles est sans doute la petite protéine Ras. Il suffit d'une petite modification de Ras pour que l'interrupteur de la croissance cellulaire se mette en marche de manière irréversible, ce qui a de graves conséquences : Les cellules prolifèrent rapidement et de manière incontrôlée. Les mutations de Ras sont présentes dans près d'un quart des tumeurs. Dans une étude révolutionnaire réalisée en 2013, une équipe de chercheurs dirigée par Herbert Waldmann au MPI de Dortmund a mis au point une nouvelle stratégie pour rendre la protéine Ras, qui était auparavant considérée comme impossible à traiter, médicamenteuse : Au lieu de cibler directement Ras, les chercheurs ont utilisé une molécule spécialement développée pour contrecarrer la protéine auxiliaire PDEδ, manipulant ainsi le transport et donc l'activité de Ras dans la cellule. Cependant, les chercheurs n'ont pas réussi à arrêter complètement l'activité cancérigène de Ras.
Une molécule à deux bras marque la protéine cancéreuse pour la dégrader
Deux ans seulement après les travaux de Waldmann, des chercheurs américains ont mis au point une nouvelle classe prometteuse de médicaments destinés à éliminer les protéines pathologiques : les PROTAC (proteolysis-targeting chimeras). Ces composés détournent efficacement le système d'élimination des déchets protéiques de l'organisme. La grande molécule composée de deux bras saisit la protéine cible d'un côté et la ligase E3 du système d'élimination des protéines de l'autre, ce qui incite le système d'élimination à se débarrasser de la protéine pathologique. "Il s'agit d'une réalisation scientifique ingénieuse et vraiment remarquable", déclare Waldmann. "Au lieu d'inhiber l'activité enzymatique de la protéine cible dans le cadre d'un processus complexe, les PROTAC n'ont qu'à se lier à leur cible avec une grande sélectivité. En théorie, ce principe est universellement applicable à toutes les protéines, y compris notre transporteur Ras PDEδ, comme nous l'avons démontré avec succès dans nos travaux actuels", conclut-il.
Une découverte fortuite qui ouvre de nouvelles perspectives
Les chimistes Waldmann et Winter, ainsi que leurs équipes, ont créé un nouveau PROTAC composé de l'inhibiteur de la PDEδ qu'ils avaient mis au point. Ils ont associé l'inhibiteur à une molécule bien étudiée, connue pour alerter un autre système de dégradation qui peut également traiter des composants cellulaires plus importants. "Cependant, nos cribles ont révélé qu'au lieu d'activer ce que nous appelons la macroautophagie, notre PROTAC active le système de dégradation des protéines", explique Georg Winter. Il poursuit en expliquant que "ce qui est particulièrement intéressant, c'est que notre PROTAC active le système de dégradation des protéines : "Ce qui est particulièrement intéressant, c'est que notre PROTAC lie une nouvelle ligase qui n'était pas accessible à la stratégie PROTAC jusqu'à présent."
Actuellement, il n'existe pratiquement que deux ligases E3 qui peuvent être utilisées comme sites de liaison pour les PROTAC. Or, il existe plus de 600 ligases E3 dans notre organisme. Et certaines d'entre elles ne sont présentes que dans des tissus très spécifiques. "Les ligases spécifiques aux tissus pourraient être utilisées pour contrôler spécifiquement le site d'activité des médicaments", explique Waldmann, tourné vers l'avenir. "Notre découverte plutôt fortuite permet d'approfondir les recherches biologiques et médico-chimiques sur les ligases que nous avons trouvées. Cela pourrait contribuer à élargir la gamme des PROTAC utilisables en pharmacie et, un jour, permettre la dégradation ciblée de protéines dans des tissus spécifiques", conclut-il.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Gang Xue, Jianing Xie, Matthias Hinterndorfer, Marko Cigler, Lara Dötsch, Hana Imrichova, Philipp Lampe, Xiufen Cheng, Soheila Rezaei Adariani, Georg E. Winter, Herbert Waldmann; "Discovery of a Drug-like, Natural Product-Inspired DCAF11 Ligand Chemotype"; Nature Communications, Volume 14, 2023-11-30
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