Le cerveau humain a-t-il un talon d'Achille qui conduit à terme à l'autisme ?
Choisir son destin : l'histoire d'un organoïde cérébral sur l'autisme
Grâce à un nouveau système révolutionnaire combinant la technologie des organoïdes cérébraux et une génétique complexe, les chercheurs peuvent désormais tester de manière exhaustive l'effet de mutations multiples en parallèle et au niveau d'une seule cellule dans des organoïdes cérébraux humains. Cette technologie, mise au point par des chercheurs du groupe Knoblich de l'Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l'Académie autrichienne des sciences et du groupe Treutlein de l'ETH Zurich, permet d'identifier les types de cellules vulnérables et les réseaux de régulation génique qui sous-tendent les troubles du spectre autistique. Cette méthode innovante offre un aperçu sans précédent de l'un des troubles les plus complexes qui affectent le cerveau humain, avec des implications qui apportent à la recherche clinique sur l'autisme l'espoir dont elle a tant besoin. Les résultats ont été publiés le 13 septembre dans la revue Nature.
Comparé à d'autres espèces animales, le cerveau humain a un esprit qui lui est propre. Pour se développer, le cerveau humain s'appuie sur des processus qui lui sont propres et qui lui permettent de construire un cortex complexe et interconnecté. Ces processus uniques rendent également les troubles neurodéveloppementaux plus probables chez l'homme. Par exemple, de nombreux gènes conférant un risque élevé de développer un trouble du spectre autistique (TSA) sont cruciaux pour le développement du cortex. Bien que des études cliniques aient montré un lien de causalité entre de multiples mutations génétiques et l'autisme, les chercheurs ne comprennent toujours pas comment ces mutations conduisent à des défauts de développement du cerveau - et en raison du caractère unique du développement du cerveau humain, les modèles animaux sont d'une utilité limitée. "Seul un modèle humain du cerveau peut récapituler la complexité et les particularités du cerveau humain", explique Jürgen Knoblich, directeur scientifique de l'IMBA et l'un des auteurs correspondants de l'étude.
Pour aider à ouvrir cette boîte noire, des chercheurs des groupes de Jürgen Knoblich et de Barbara Treutlein à l'IMBA et à l'ETH Zurich ont mis au point une technique permettant de cribler un ensemble complet de gènes régulateurs transcriptionnels clés liés à l'autisme. Cette avancée est d'autant plus importante que les gènes en question peuvent être examinés simultanément dans un seul organoïde en mosaïque, ce qui marque le début d'une ère de criblage génétique complexe, efficace et rapide dans les tissus humains. Dans le nouveau système, appelé "CHOOSE" (CRISPR-organoïdes humains-scRNA-seq), chaque cellule de l'organoïde porte au maximum une mutation dans un gène spécifique des TSA. Les chercheurs ont pu retracer l'effet de chaque mutation au niveau d'une seule cellule et cartographier la trajectoire de développement de chaque cellule. "Grâce à cette méthodologie à haut débit, nous pouvons inactiver systématiquement une liste de gènes responsables de la maladie. Au fur et à mesure que les organoïdes porteurs de ces mutations se développent, nous analysons l'effet de chaque mutation sur le développement de chaque type de cellule", explique Chong Li, premier auteur de l'étude et co-auteur correspondant, postdoctorant dans le groupe de Knoblich.
Une approche systématique à haut débit
Avec le système CHOOSE, les équipes de l'IMBA et de l'ETH Zurich font faire un bond en avant à la recherche sur les gènes responsables de maladies, en donnant aux chercheurs l'accès à une méthode polyvalente et à haut débit qui peut être appliquée à n'importe quelle maladie et dans n'importe quel système de modèle humain. Il est important de noter que CHOOSE accélère considérablement l'analyse par rapport aux approches traditionnelles de perte de fonction génétique. "Nous pouvons voir les conséquences de chaque mutation en une seule expérience, ce qui réduit considérablement le temps d'analyse par rapport aux méthodes traditionnelles, en utilisant une approche qui, pendant des décennies, n'était possible que dans des organismes tels que la mouche des fruits", explique Knoblich. "En outre, nous pouvons encore bénéficier d'une centaine d'années de littérature scientifique sur les gènes responsables de maladies".
La mutation de plusieurs gènes en parallèle et le suivi de leurs effets génèrent une énorme quantité de données. Pour analyser cet ensemble de données complexes, Barbara Treutlein, co-auteur de la correspondance, et son équipe de l'ETH Zurich ont eu recours à la bioinformatique quantitative et à des approches d'apprentissage automatique. "En utilisant ces données d'expression unicellulaire à haut débit, nous pouvons quantifier si un type de cellule donné est plus ou moins abondant en raison d'une mutation donnée, et nous pouvons également identifier des ensembles de gènes qui sont communément ou distinctement affectés par chaque mutation. En comparant toutes les mutations génétiques, nous pouvons reconstruire le paysage phénotypique de ces perturbations génétiques liées à la maladie", explique Treutlein.
Apprendre l'autisme au cours du développement
En utilisant le système CHOOSE, les chercheurs montrent que les mutations de 36 gènes, connues pour exposer les porteurs à un risque élevé d'autisme, entraînent des changements spécifiques du type de cellule dans le cerveau humain en développement. Ils ont identifié des changements transcriptionnels critiques régulés par des réseaux communs, appelés "réseaux de régulation génique" ou GRN. Un GRN est un ensemble de régulateurs moléculaires qui interagissent entre eux pour contrôler une fonction cellulaire spécifique, explique Li. "Nous avons démontré que certains types de cellules sont plus sensibles que d'autres au cours du développement du cerveau et nous avons identifié les réseaux les plus vulnérables aux mutations de l'autisme", ajoute-t-il.
"Cette approche nous a permis de découvrir que les gènes responsables de l'autisme partagent certains mécanismes moléculaires communs", explique Knoblich. Pourtant, ces mécanismes communs peuvent avoir des effets nettement distincts sur différents types de cellules. "Certains types de cellules sont plus vulnérables aux mutations qui conduisent à l'autisme, en particulier certains progéniteurs neuronaux, les cellules fondatrices qui génèrent les neurones. Cela est vrai au point que la pathologie de l'autisme pourrait déjà apparaître tôt au cours du développement du cerveau. Cela indique que certains types de cellules nécessiteront plus d'attention à l'avenir lors de l'étude des gènes de l'autisme", déclare Li.
Pour confirmer si ces résultats sont applicables aux troubles humains, les chercheurs ont fait équipe avec des cliniciens de l'université de médecine de Vienne et ont généré des organoïdes cérébraux à partir de deux échantillons de cellules souches de patients. Les deux patients présentaient des mutations dans le même gène que celui à l'origine de l'autisme. "Les organoïdes générés à partir des deux patients présentaient des défauts de développement marqués liés à un type de cellule spécifique. Nous avons pu valider ces observations in vitro en comparant les structures des organoïdes aux IRM prénatales du cerveau de l'un des patients", explique Knoblich, en montrant que les données des organoïdes correspondaient étroitement aux observations cliniques.
Au-delà du cerveau et de l'autisme...
En plus d'obtenir des informations inégalées sur la pathologie de l'autisme, l'équipe souligne la polyvalence et la transférabilité du système CHOOSE. "Nous prévoyons que notre technique sera largement appliquée au-delà des organoïdes cérébraux pour étudier divers gènes associés à des maladies", déclare Knoblich. Grâce à cette nouvelle technique, les scientifiques et les cliniciens disposent d'un outil de criblage à haut débit robuste et contrôlé avec précision, qui réduit considérablement le temps d'analyse et fournit des informations inestimables sur les mécanismes de la maladie.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Chong Li, Jonas Simon Fleck, Catarina Martins-Costa, Thomas R. Burkard, Jan Themann, Marlene Stuempflen, Angela Maria Peer, Ábel Vertesy, Jamie B. Littleboy, Christopher Esk, Ulrich Elling, Gregor Kasprian, Nina S. Corsini, Barbara Treutlein, Juergen A. Knoblich; "Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism"; Nature, Volume 621, 2023-9-13
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