Un médicament contre le cancer fonctionne contre les virus
Les chercheurs de TWINCORE décrivent un mécanisme qui inhibe la réplication des virus et protège les cellules des dommages. Il est intéressant de noter qu'un médicament déjà approuvé pourrait s'avérer utile pour lutter contre différents virus.
Le premier auteur, Fakhar Waqas (à gauche), et le chef de projet, Frank Peßler, dans le laboratoire.
© TWINCORE/Grabowski
SIDA, grippe, COVID-19 : à chaque fois, des infections virales s'attaquent à des régions entières du monde et coûtent des vies humaines. À ce jour, il n'existe pas de médicaments ayant un large effet antiviral. Des chercheurs de Hanovre veulent changer cela : Dans la revue PLOS Pathogens, le professeur Frank Peßler et son équipe du TWINCORE - Centre for Experimental and Clinical Infection Research, une entreprise commune du Helmholtz Centre for Infection Research et de l'École de médecine de Hanovre, décrivent un moyen d'inhiber efficacement la multiplication d'une grande variété de virus. Pour l'étude qui vient d'être publiée, les chercheurs du groupe de travail sur les biomarqueurs pour les maladies infectieuses ont collaboré avec des équipes des universités de Gießen et d'Aarhus, ainsi qu'avec l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS). Le projet a été financé dans le cadre du programme COVID-Protect du ministère fédéral de l'éducation et de la recherche (BMBF).
Cibles thérapeutiques chez l'homme
Si la lutte contre les virus est si délicate, c'est en partie en raison de la simplicité de leur structure. Ils n'offrent que quelques points d'attaque aux agents inhibiteurs. En outre, ils se modifient régulièrement de telle sorte que les agents actifs ne reconnaissent plus leur cible. Les virus, qui ne sont constitués que de quelques éléments, utilisent les structures corporelles de leur hôte, par exemple l'homme, pour se reproduire. Comme les effets graves d'une infection virale sont souvent dus à une réaction excessive du système de défense de l'organisme, les chercheurs s'intéressent de plus en plus à l'interaction entre le virus, la physiologie humaine et le système de défense. L'objectif est de trouver des mécanismes dans l'organisme qui peuvent être inhibés ou renforcés de manière thérapeutique afin de ralentir une infection virale et d'en atténuer les effets. Les chercheurs dirigés par Frank Peßler ont maintenant réussi à influencer simultanément deux mécanismes dans les cellules humaines afin que les deux se produisent.
Une substance active correcte, mais un mécanisme inattendu
Peßler et ses collègues étudient une molécule propre à l'organisme, l'acide itaconique. Il y a quelque temps, ils ont découvert qu'une variante optimisée sur le plan pharmacologique, l'itaconate de 4-octyle, est particulièrement efficace pour activer une voie de signalisation qui contrôle divers mécanismes de protection et de défense des cellules humaines. L'interrupteur de cette voie de signalisation est une protéine appelée NRF2. Cependant, leurs expériences ont révélé à plusieurs reprises que l'itaconate de 4-octyle entrave directement la réplication du virus, indépendamment de la voie de signalisation NRF2. Pour étudier ces indications, ils ont produit en laboratoire des cellules dépourvues de la protéine NRF2. En l'absence de cet interrupteur protecteur, les virus de la grippe se sont en fait mieux multipliés. Toutefois, à leur grande surprise, les chercheurs ont constaté que même en l'absence de NRF2, l'itaconate de 4-octyle inhibait la prolifération des virus de la grippe aussi fortement que dans les cellules non modifiées.
"Lorsque nous avons pris connaissance des premiers résultats de ces expériences, nous avons été très étonnés", déclare Frank Peßler. "Nous avions manifestement étudié la bonne substance active depuis le début, mais ce n'est qu'aujourd'hui que nous avons découvert le mécanisme d'action décisif.
Voie de transport bloquée
Peßler et ses collègues soupçonnaient l'itaconate de 4-octyle d'entraver le transport des protéines et des acides nucléiques à partir du noyau cellulaire, dont dépendent de nombreux virus. Pour vérifier leur hypothèse, ils ont comparé l'effet de l'itaconate de 4-octyle à celui d'un médicament anticancéreux (selinexor) qui bloque un canal de transport à partir du noyau cellulaire. Le médicament anticancéreux et la variante de l'acide itaconique ont tous deux inhibé la réplication d'un virus de la grippe. Ils ont empêché les précurseurs des particules virales nouvellement formées d'être transportés hors du noyau de la cellule hôte. Les virus inachevés sont restés bloqués dans le noyau de la cellule, pour ainsi dire. "Nous avons été très surpris de l'efficacité avec laquelle l'itaconate de 4-octyle inhibe directement la multiplication des virus de la grippe par ce mécanisme", déclare Peßler. Les auteurs de l'étude actuelle expliquent également leur observation : Dans la structure du canal de transport, ils ont trouvé un site auquel l'itaconate de 4-octyle et le médicament anticancéreux se lient. Ce site est similaire à celui où l'itaconate de 4-octyle interagit avec la protéine qui contrôle le commutateur NRF2. En utilisant des méthodes biochimiques, les chercheurs ont prouvé que l'itaconate de 4-octyle se lie effectivement au transporteur nucléaire dans les cellules humaines, le bloquant ainsi. Peßler et ses collègues ont également observé cet effet avec d'autres substances qui n'étaient auparavant connues que comme des activateurs de NRF2.
Un potentiel d'efficacité étendu
Les résultats publiés aujourd'hui ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies antivirales. Il est intéressant de noter qu'une grande variété de virus ayant des cycles de vie très différents dépendent de l'exportation de protéines ou d'acides nucléiques hors du noyau. Du virus de l'influenza, responsable de la grippe saisonnière, au SARS-CoV-2, en passant par le virus respiratoire syncytial (VRS), qui a entraîné l'hospitalisation de nombreux nourrissons l'hiver dernier, et la rage, de nouveau plus répandue dans de nombreux pays d'Asie et d'Afrique (pays de voyage), ils ont tous besoin du canal de transport pour se répliquer. Dans le cas de différents virus, diverses étapes de la reproduction dépendent du canal. Le blocage de cette voie promet donc de contrer de nombreux types de virus.
Ralentir les virus, protéger les cellules
Les nouveaux virus émergents pourraient également être ralentis de cette manière. "La prochaine pandémie est inévitable", déclare Frank Peßler. "Et ne serait-il pas agréable d'avoir une pilule qui pourrait aider les gens rapidement et freiner la propagation avant même que nous sachions exactement de quel virus il s'agit ?
Le fait qu'un inhibiteur du canal de transport ait déjà été approuvé comme médicament ouvre des perspectives pour une adaptation rapide de la thérapie aux infections virales. Toutefois, ce médicament n'a pas les propriétés protectrices des activateurs NRF2. Peßler envisage donc d'optimiser les variantes chimiques de l'acide itaconique de manière à ce qu'elles aient un effet inhibiteur sur les virus et un effet protecteur sur les cellules. Le fait que l'acide itaconique soit naturellement présent chez l'homme permet d'espérer que ces travaux déboucheront sur des candidats-médicaments présentant le moins d'effets secondaires possibles.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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