Une approche computationnelle innovante aide à concevoir des protéines pour le traitement du cancer
Réduction drastique des coûts de calcul : Conception précise et efficace de protéines fonctionnelles
La conception informatique de nouvelles protéines pour des applications biomédicales ou autres nécessite de longs temps de calcul sur des serveurs puissants. Une équipe conjointe de chercheurs de l'Institut Max Planck de biologie de Tübingen et de l'hôpital universitaire de Tübingen a mis au point et testé une nouvelle méthode de calcul permettant d'accélérer considérablement les calculs énergétiques nécessaires. Leur cadre, publié aujourd'hui dans la revue Cell Reports Methods, permet une conception précise et efficace de protéines fonctionnelles. Pour démontrer l'utilité de leurs découvertes, les chercheurs ont mis au point deux classes de protéines qui peuvent être utilisées pour le diagnostic et le traitement du cancer.
La conception des protéines nécessite de nombreux calculs de l'énergie d'interaction.
Kateryna Maksymenko
Les protéines sont essentielles à la vie : certaines assurent l'intégrité structurelle de notre peau et de nos os, d'autres régulent le métabolisme ou reconnaissent et neutralisent les virus, pour ne citer que quelques-unes de leurs multiples tâches. C'est pourquoi la mise au point de molécules protéiques à des fins spécifiques pourrait révolutionner la biomédecine.
Pour concevoir une protéine ayant la fonction souhaitée, les chercheurs doivent d'abord choisir sa structure globale, car la forme détermine la manière dont la protéine peut interagir avec d'autres molécules. Le défi consiste à trouver une configuration stable des éléments constitutifs qui peuvent former la structure cible : des molécules organiques appelées acides aminés, enfilées en longues chaînes, constituent toutes les protéines. L'interaction des acides aminés et de tous leurs atomes individuels est ce qui donne à la protéine sa forme tridimensionnelle et donc sa fonction.
Réduction drastique des coûts de calcul
Étant donné que la séquence des acides aminés dans une protéine détermine sa forme globale, même un petit changement - une simple substitution d'un acide aminé, par exemple - peut nettement stabiliser ou déstabiliser la structure souhaitée.
"Pour concevoir une protéine stable, il faut calculer et comparer l'énergie de myriades de séquences d'acides aminés pour une structure cible donnée", explique Mohammad ElGamacy, chef du groupe de recherche à l'hôpital universitaire de Tübingen. "Ces estimations constituent le goulot d'étranglement informatique du processus de conception des protéines.
ElGamacy et ses collaborateurs ont mis au point une nouvelle méthode de calcul qui non seulement accélère les calculs énergétiques de plusieurs ordres de grandeur, mais permet également d'améliorer considérablement la précision. Les chercheurs ont été les premiers à appliquer au problème de la conception des protéines la tensorialisation, une méthode de calcul largement utilisée dans le rendu graphique et les jeux informatiques. Au lieu de calculer les énergies d'interaction pour chaque paire d'atomes proches l'un de l'autre, ils ont pré-évalué et stocké la plupart des informations d'interaction pour les atomes d'un acide aminé dans des grilles tridimensionnelles. Ces grilles peuvent ensuite être utilisées pour calculer les énergies d'interaction à la volée.
"Nous sommes particulièrement heureux que l'accélération des calculs d'énergie ait été possible sans recourir à l'apprentissage automatique", déclare Kateryna Maksymenko, premier auteur de l'étude et chercheur au département de l'évolution des protéines de l'Institut Max Planck de biologie de Tübingen. "Nos calculs énergétiques sont simplement basés sur la physique. Ainsi, nous pouvons toujours retracer pourquoi et comment le logiciel est arrivé à ses conclusions, ce qui serait impossible avec des algorithmes d'apprentissage profond."
Applications cliniques dans le diagnostic et la thérapie du cancer
Les chercheurs ont démontré l'utilité de leur nouveau cadre en concevant deux classes différentes de protéines et en les testant en collaboration avec des chercheurs de l'hôpital universitaire de Tübingen et du centre d'imagerie Werner Siemens. La première de ces inventions bloque la communication du récepteur du facteur de croissance épidermique, une protéine régulant la croissance et la diversification des cellules, qui joue un rôle central dans plusieurs types de cancer.
La seconde protéine que l'équipe a mise au point et testée avec succès peut également faire l'objet d'une application clinique directe. "Une caractéristique remarquable de notre conception est sa double action potentielle dans le diagnostic et la thérapie du cancer", souligne Maksymenko. "La nouvelle protéine se lie au cuivre-64, ce qui signifie que nous pouvons la suivre par radio-imagerie. Mais elle peut également transporter le radio-isotope cuivre-67, qui tue les cellules cancéreuses".
Il est important de noter que la protéine peut se lier simultanément à 13 ions de cuivre, ce qui constitue une densité d'emballage jamais atteinte auparavant et rend donc la molécule particulièrement précieuse pour l'imagerie de haute qualité.
L'équipe prévoit de poursuivre le développement de sa nouvelle invention afin de fusionner les liants de cuivre avec d'autres protéines importantes sur le plan thérapeutique et d'étudier leur biodistribution. Ils sont convaincus que leur approche computationnelle aidera de nombreux scientifiques à réaliser leurs tâches de conception de protéines.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Maksymenko K, Maurer A, Aghaallaei N, Barry C, Borbarán-Bravo N, Ullrich T, Dijkstra TMH, Hernandez Alvarez B, Müller P, Lupas AN, Skokowa J, ElGamacy M: The design of functional proteins using tensorized energy calculations. Cell Reports Methods 3, August 28, 2023.
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