Des fibrilles protéiques ultra-longues donnent des indications sur le risque de démence
"La technologie AFM a le potentiel de compléter les tests de biomarqueurs conventionnels et d'améliorer la détection précoce de la maladie d'Alzheimer"
Au cours de l'évolution de la maladie d'Alzheimer, des fibrilles de protéines apparaissent dans le liquide céphalo-rachidien des personnes atteintes. En collaboration avec le Département de neurologie de l'Hôpital cantonal de St-Gall, les chercheurs de l'Empa ont visualisé dans le liquide céphalo-rachidien un large spectre d'agrégats protéiques allant des oligomères aux protofibrilles en passant par les fibrilles. Conclusion : Les fibrilles protéiques ultra-longues sont une signature de la forme sévère de la maladie d'Alzheimer. Cette étude, récemment publiée dans Communications Biology, met en lumière le rôle délicat de l'agrégation des protéines dans le développement de la maladie d'Alzheimer et devrait permettre d'améliorer la détection précoce de la démence.
Dans la maladie d'Alzheimer, les fibrilles de protéines forment des plaques dans le cerveau. L'accumulation de ces enchevêtrements entraîne la mort des cellules nerveuses et une perte des performances cognitives.
Illustration: Empa / Communications Biology
La détection précoce et le traitement des démences telles que la maladie d'Alzheimer restent l'un des grands défis de la médecine moderne. On sait déjà que certaines protéines présentes dans le liquide céphalorachidien peuvent être utilisées pour diagnostiquer la maladie d'Alzheimer. Cependant, les méthodes actuelles de détection de ces biomarqueurs au moyen de tests biochimiques ne peuvent que confirmer et quantifier la présence de ces protéines pathologiques. Les tests biochimiques ne permettent pas de tirer des conclusions sur la morphologie originale des protéines, qui contient des informations sur les stades de la maladie.
Cependant, ces informations, si elles étaient obtenues directement et sans étiquette, pourraient permettre de tirer des conclusions sur le stade de la maladie et d'évaluer l'efficacité d'un traitement prescrit. Une équipe du laboratoire Transport at Nanoscale Interfaces de l'Empa et du département de neurologie de l'Hôpital cantonal de St-Gall a utilisé la microscopie à force atomique (AFM) pour visualiser les protéines indicatives de la maladie d'Alzheimer dans des conditions aussi proches que possible de la réalité. Les chercheurs ont récemment publié leurs résultats dans la revue Communications Biology.
Molécule en forme naturelle
Avec cette nouvelle étude, les chercheurs ajoutent une nouvelle pièce au puzzle de leurs connaissances sur le développement et le diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Dans une étude précédente, l'équipe du chercheur Peter Nirmalraj du laboratoire "Transport at Nanoscale Interfaces" de l'Empa à Dübendorf avait déjà pu mettre en évidence dans le sang des protéines potentiellement pathologiques sous leur forme naturelle. Leurs travaux ont été récompensés par la Fondation Franco Regli pour la recherche sur les maladies neurodégénératives à Berne. Aujourd'hui, les chercheurs montrent en détail la forme inaltérée des protéines directement dans le liquide céphalo-rachidien.
Une précision impressionnante
Cela a été possible grâce à une technologie qui rend le monde des molécules visible dans ses moindres recoins avec une précision impressionnante : la microscopie à force atomique (AFM). De la taille d'un microscope de table classique, la technologie AFM permet d'effectuer des observations morphologiques à l'échelle du nanomètre sans détruire les protéines. En analysant les différences de taille, de structure, de forme et d'assemblage des accumulations de protéines directement dans le liquide céphalo-rachidien, l'équipe a pu établir un lien avec le stade de la maladie. "Alors que seules des fibrilles protéiques courtes, d'une longueur d'environ 100 nanomètres, ont été trouvées chez les personnes à un stade précoce de la maladie, des fibrilles faisant maintes fois cette longueur - atteignant plusieurs micromètres - sont apparues à des stades plus avancés de la maladie", explique le biophysicien Peter Nirmalraj. En revanche, chez les personnes en bonne santé cognitive, les échantillons de liquide céphalo-rachidien ne contenaient aucune fibrille, voire des fibrilles plus courtes.
Un vent en poupe pour la technologie AFM
Après ces études pilotes menées sur 33 personnes, l'équipe va maintenant intensifier ses efforts pour faire correspondre les résultats obtenus en laboratoire avec les données de groupes de patients plus importants et obtenir des informations sur la nature chimique des protéines présentes dans les fluides corporels. Récemment, Nirmalraj a reçu le soutien de la Recherche Démence Suisse - Fondation Synapsis pour faire avancer l'étude en cours sur la détection précoce de la maladie d'Alzheimer à partir du sang.
"La technologie AFM a le potentiel de compléter les tests de biomarqueurs conventionnels et d'améliorer la détection précoce de la maladie d'Alzheimer", est convaincu Nirmalraj. En effet, alors que les tests de biomarqueurs indiquent les niveaux de protéines, la technologie AFM peut fournir des informations sur les différences morphologiques des agrégats de protéines, qui reflètent la progression de la maladie. En outre, il sera possible de mieux comprendre le processus de la maladie afin de jeter les bases de nouveaux médicaments plus efficaces.
Publication originale
PN Nirmalraj, T Schneider, L Lüder & A Felbecker; Protein fibril length in cerebrospinal fluid is increased in Alzheimer’s disease; Communications Biology (2023).
PN Nirmalraj, T Schneider, A Felbecker; Spatial organization of protein aggregates on red blood cells as physical biomarkers of Alzheimer’s disease pathology; Science Advances (2021).
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